LCI-richtlijn Hepatitis E

1. Algemeen
2. Ziekte
3. Diagnostiek
4. Besmetting
5. Desinfectie
6. Verspreiding
7. Behandeling  
8. Primaire preventie
9. Maatregelen naar  aanleiding van een geval
10. Overige activiteiten
11. Versiebeheer

1. Algemeen

In 1955-1956 heerste in India een epidemie van acute virale hepatitis waarvan werd gedacht dat het hepatitis A was. Echter, uit onderzoek met vrijwilligers in de jaren tachtig bleek dat de klachten werden veroorzaakt door een tot dan toe onbekend virus. (Bal833, Jam99) Begin jaren negentig, na identificatie en karakterisering van het virale genoom met behulp van sequencing is de verwekker, het hepatitis E-virus (HEV), verder beschreven en konden commerciële immunologische assays ontwikkeld worden met behulp van recombinant antigenen. (Daw92) HEV veroorzaakt grote epidemieën, waarbij voor het grootste deel (jong)volwassenen worden getroffen, met een hoge mortaliteit onder zwangeren.

2. Ziekte

2.1 Verwekker

Het HEV lijkt op calicivirussen (zoals norovirus) maar is op grond van genetische opbouw geclassificeerd in een nieuwe familie van Hepevirussen. Het bevat geen envelop en heeft een positief-strengs RNA-genoom. (Ber00) Op basis van de genoomsequentie worden vier genotypes onderscheiden van virussen die bij de mens voorkomen. Genotypes 1, 2 en 4 komen voor in een groot aantal gebieden met beperkte hygiënische omstandigheden en infecties met deze varianten werden daarom lange tijd uitsluitend als importziekte gezien. Genotype 3 en 4 komen voor in varkens waarbij genotype 3 ook in Nederlandse varkens is aangetoond. (Cla95, Men97, Poel02)

2.2 Pathogenese

Als het virus via de orale route is binnen gekomen repliceert het waarschijnlijk in cellen van het darmkanaal. Het is nog niet duidelijk hoe het virus daarna de lever bereikt, maarvermoedelijk gebeurt dat via de poortader. Het virus is in de bloedbaan aanwezig in de late incubatieperiode, maar kan al verdwenen zijn voor de symptomatische fase begint. Vervolgens repliceert HEV opnieuw, maar nu in de hepatocyten. Nieuw gevormde virusdeeltjes worden uitgescheiden via de gal in de feces. Het exacte mechanisme van leverschade is niet bekend, maar gedacht wordt aan een combinatie van celdood ten gevolge van infectie en schade ten gevolge van de immuunrespons (histologisch is invasie van lymfocyten te zien bij ernstige gevallen). (Ber00)

2.3 Incubatieperiode

De incubatietijd bedraagt 2tot 10 weken, meestal 6 tot 7 weken.

2.4 Ziekteverschijnselen

Volgens de literatuur zou slechts 25-35% van alle infecties tot verschijnselen leiden. (Gut06) Het percentage asymptomatische infecties is het hoogst bij kinderen < 14 jaar.
De eerste verschijnselen van HEV-infectie zijn koorts en misselijkheid. Latere symptomen die zich kunnen voordoen zijn icterus, leververgroting, verminderde eetlust, buikpijn en jeuk. Deze verschijnselen lijken erg op andere vormen van acute virale hepatitis, maar kunnen het gemakkelijkst worden verward met symptomen van een hepatitis A (HAV)-infectie. De ziekteduur varieert van 1 tot 4 weken. Het klinische beeld van een infectie met HEV kan ernstiger zijn dan bij HAV, met een case fatality rate (CFR) van 1-2%, tegenover 0.2% voor hepatitis A. Daarnaast kan bij zwangeren de CFR oplopen tot 25%. Verticale transmissie van het virus komt voor en kan leiden tot klinische verschijnselen bij het kind. (Agg00a, Agg00b) Genotype 3 HEV-infecties worden tot nu toe voornamelijk bij oudere volwassenen gezien (>50 jaar). Recent zijn twee gevallen van chronische hepatitis door genotype 3 HEV vastgesteld bij levertransplantatiepatiënten in Nederland. Of dit vaker voorkomt wordt onderzocht.

2.5 Verhoogde kans op ernstig beloop

Zwangeren met name in het derde trimester hebben een sterk verhoogde kans opcomplicaties. De mortaliteit van de zwangeren kan oplopen tot 15-25% (van alle zieken). Waarschijnlijk geeft een onderliggend leverlijden of mogelijk andere leverinfecties een verhoogde kans op ernstiger verloop van een HEV-infectie. (Agg00b)

2.6 Immuniteit

In de meeste gevallen zijn IgM- en IgG-antistoffen aanwezig op het moment dat de symptomen ontstaan. De IgM-productie is maximaal tussen 2 tot 6 weken na begin van de symptomen. IgG is simultaan of een paar dagen later aantoonbaar. IgM neemt snel af, een maand na het begin van klachten is nog maar 44% positief en na 3 maanden is IgM meestal niet meer aantoonbaar. IgG blijft waarschijnlijk levenslang aanwezig. (Fav92)

3. Diagnostiek

3.1 Microbiologische diagnostiek

Omdat het virus al niet meer aantoonbaar kan zijn in de feces en/of serum bij het ontstaan van de klachten leunt de diagnostiek sterk op serologie. Er zijn ELISA’s beschikbaar voor detectie van IgM- en IgG-antistoffen op basis van recombinant antigenen. Aanwezigheid van zowel IgM als IgG is een sterke aanwijzing voor een acute HEV-infectie. Confirmatie van antistoffen met behulp van immunoblot is wenselijk. De sensitiviteit van de IgM-bepaling binnen 14 dagen na ontstaan van de klachten is 93%, en 86% voor IgG. De specificiteit na blot-confirmatie is 100% voor IgM en 94% voor IgG. (Her07) Als het serum vroeg in de acute fase is afgenomen kan de serologie nog negatief zijn en is vervolgserologie raadzaam. Virus is ook met PCR aantoonbaar in serum/plasma (circa 2 weken) en waarschijnlijk gedurende een langere periode in feces. De gevoeligheid van de PCR neemt echter al snel na begin van de symptomen af.

3.2 Overige diagnostiek

Differentiaal diagnostisch moet bij acute hepatitis gedacht worden aan andere viralehepatitiden (hepatitis A, B, C, primaire CMV of EBV), hepatocellulaire schade door medicatie, alcoholconsumptie, auto-immune hepatitis, leptospirose, Q-koorts en ziekte van Wilson.

4. Besmetting

4.1 Reservoir

Onbekend. Genotype 3 HEV komt voor bij varkens in Nederland (22% van de varkensbedrijven) die daardoor mogelijk een bron zijn voor zoönotische transmissie. (Poel02). In een enkel geval is HEV in slootwater gevonden. HEV-infecties zijn verder ook beschreven in primaten, knaagdieren, en herten. Of dit voor Nederland een rol speelt is onbekend. Ook bij kippen (VS) komt een HEV-virus voor (genotype 5), maar deze virussen zijn nooit bij mensen gevonden.

4.2 Besmettingsweg

Besmetting gebeurt via de fecaal-orale route, met name door fecaal gecontamineerddrinkwater maar mogelijk ook via voedsel. In Japan zijn recent infecties beschreven na het eten van rauwe varkenslever en onvoldoende verhit vlees. Ook infectie door consumptie van besmette schelpdieren is gesuggereerd, maar de bewijsvoering daarvoor is niet definitief. Besmetting door bloedtransfusie is beschreven, evenals verticale transmissie van moeder op kind. (Khu81, Khu04) De rol van mens-op-menstransmissie is onbekend en/of zeldzaam. De besmettingsweg bij HEV-infecties opgelopen in Nederland is nog onbekend.

4.3 Besmettelijke periode

HEV kan worden aangetroffen in de feces van 1 week voor tot ongeveer 2 weken na het ontstaan van de klachten. In serum is het virus korter aantoonbaar.

4.4 Besmettelijkheid

Overdracht van mens op mens is zeldzaam en patiënten zijn niet zeer besmettelijk voor hun omgeving. Bij slechts 2% van gevoelige contacten wordt HEV-transmissie waargenomen. Dit is aanmerkelijk lager dan bij HAV-infecties waarbij circa 15% van de gevoelige contacten transmissie wordt aangetoond. Hoe robuust deze gegevens zijn is niet bekend.

5. Desinfectie

Onbekend, maar gezien de eigenschappen van het virus zijn desinfectiemaatregelen die worden gebruikt voor HAV waarschijnlijk effectief.

Desinfectie: Standaardmethoden

Te desinfecteren onderdeel	standaardmethode
Oppervlakken (bloed en excreta)	2.1.2
Instrumenten (niet huid- of slijmvliesdoorborend, bloed en excreta)	2.2.2
Instrumenten (wel huid- of slijmvliesdoorborend)	3.1
Textiel	2.3.2, maar een wastemperatuur van minimaal 60°C aanhouden
Intacte huid	Niet van toepassing
Niet-intacte huid (wond)	Niet van toepassing
Handen	2.4.3

6. Verspreiding

6.1 Risicogroepen

Reizigers naar endemische gebieden voor HEV-genotypes 1, 2 en 4 (zie paragraaf 6.2).
Voor het oplopen van de endemisch voorkomende HEV-variant zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om risicogroepen te benoemen. Risicogroepen voor ernstig beloop zijn zwangeren en personen met leverlijden.

6.2 Verspreiding in de wereld

HEV komt wereldwijd voor. In veel ontwikkelingslanden komt HEV endemisch voor en kan grote uitbraken veroorzaken in de risicogebieden (Zuidoost-Azie, China, Rusland, Noord-, Oost- en Centraal-Afrika, Midden-Oosten, Peru en Mexico). In deze gebieden is HEV verantwoordelijk voor meer dan 25% van de acute hepatitisgevallen. De seroprevalentie van HEV-antistoffen in de endemische gebieden neemt pas toe na het 30ste levensjaar. HEV-infecties in de geïndustrialiseerde landen werden tot voor kort algemeen geassocieerd met een verblijf in het buitenland (importziekte). De afgelopen jaren is HEV echter in deze landen herhaaldelijk aangetoond bij hepatitispatiënten zonder reisanamnese.

6.3 Voorkomen in Nederland

HEV doet zich voor als importziekte (met name uit India, Pakistan en Bangladesh) binnen Nederland, maar wordt ook gediagnosticeerd bij patiënten zonder recente reisanamnese. In deze laatste groep worden voornamelijk virussen gevonden die het meest verwant zijn aan stammen die circuleren onder varkens. (Her07, Poel01, Waa05, Wid03) Dit is mogelijk een aanwijzing voor een rol van de varkens in de transmissie. Er zijn incidenteel identieke stammen bij de mens gevonden maar deze personen hadden geen direct diercontact. Hoe de transmissie wel verloopt is niet bekend. (Ija05) De seroprevalentie in bloeddonoren in Nederland is 1-3%. (Her07, Zaa95, Zaa96) De seroprevalentie bij acute hepatitis patiënten zonder reisanamnese waarbij andere virale oorzaken zijn uitgesloten is ± 9% waarvan circa 20% ook PCR positief is. (Her07)

7. Behandeling

Symptomatische behandeling.

8. Primaire preventie

8.1 Immunisatie

Er is nog geen vaccin beschikbaar maar wel in ontwikkeling. Momenteel loopt een fase II- studie in Nepal door GlaxoSmithKline. De gammaglobulinepreparaten verkrijgbaar in Nederland zijn niet beschermend tegen HEV.

8.2 Algemene preventieve maatregelen

• Reizigers naar endemische gebieden doen er verstandig aan het algemene reizigersadvies te volgen en geen ongekookt water van onbekende afkomst te drinken, of ongekookte schelpdieren, vlees, groente of ongewassen fruit te eten.

• Zolang de bron van overdracht in Nederland onbekend is, is het raadzaam om te adviseren om op te passen met rauw varkensvlees/-lever.

• Onderzoek tot nu toe levert geen aanwijzingen voor verhoogd risico bij personen werkzaam in de varkenshouderij in Nederland.

9. Maatregelen naar aanleiding van een geval

9.1 Bronopsporing

Bij bevestigde gevallen van HEV zonder reisanamnesekan in het kader van een cluster brononderzoek gedaan worden. (zie bijlage I Vragenlijst). Onder ‘bevestiging’ wordt verstaan serologisch positief, bevestigd met immunoblot en/of PCR (beide testen kunnen worden uitgevoerd door het CIb/LIS).

9.2 Contactonderzoek

Indien de vermoedelijke besmettingsbron in Nederland is gelegen is het zinvol om na te gaan of ook anderen aan deze bron zijn blootgesteld.¹

9.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Alhoewel de kans op overdracht binnen de gezinssituatie klein lijkt te zijn, kunnen bijbewezen infectie, uit voorzorg, dezelfde hygiënemaatregelen geadviseerd worden als bij andere fecaal-oraal overgedragen aandoeningen (HAV). Dit geldt nadrukkelijk als er zwangeren in de directe omgeving zijn.

9.4 Profylaxe

Niet beschikbaar.

9.5 Wering van werk, school of kinderdagverblijf

Wering is niet zinvol gezien de kans van mens-op-mensoverdracht uitermate klein is. Hierbij is voorlichting aan mogelijke zwangeren wel van belang. Als hygiëneadviezen worden opgevolgd zijn de risico’s minimaal.

10 Overige activiteiten

10.1 Meldingsplicht

Geen.

10.2 Inschakelen van andere instanties

Bij HEV opgelopen in Nederland kan het in het kader van brononderzoek nodig zijn omomgevingsonderzoek te doen, waarbij de VWA wordt ingeschakeld. Dit gebeurt in samenwerking met CIb/LCI.¹

10.3 Andere protocollen en richtlijnen

Geen.

10.4 Landelijk beschikbaar voorlichtings- en informatiemateriaal

• Voorlichtingsfolder Hepatitis A t/m G, een uitgave van het Nationaal Hepatitis Centrum te Amersfoort.

10.5 Literatuur

• Aggarwal R, Kini D, Sofar S, Naik SR, Krawczynski K. Duration and faecal excretion inacute hepatitis E. Lancet 2000;356:1081-2.

• Aggarwal R, Krawczynski K. Hepatitis E: An overview and recent advances in clinical and laboratory research. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2000;15:9-20.

• Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS et al. Evidence for a virus in non-A non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology. 1983;20:23-31.

• Berke T, Matson DO. Reclassification of the Caliciviridae into distinct genera and
  exclusion of hepatitis E virus from the family on the basis of comparative phylogenetic analysis. Arch Virol. 2000:145:1421-36.

• Clayson ET, Innes BL, Myint KS, Narupiti S, Vaughn DW, Giri S et al. Detection of hepatitis E virus infections among domestic swine in the Kathmandu Valley of Nepal. AmJ Trop Med Hyg 1995;53:228-12.

• Dawson GJ, Chau KH, Cabal CM, Yarbough PO, Reyes GR, Mushahwar IK. Solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay for hepatitis E virus IgG and IgM antibodies utilizing recombinant antigens and synthetic peptides. J of Virol Methods 1992;38:175-186.

• Favorov MO, Fields HA, Purdy MA et al. Serologic identification of hepatitis E virusinfection in epidemic and endemic settings J med virol 1992;36:246-250.

• Guthman JP, Klovstad H, Boccia D, Hamid N, Pinoges JY, Tatay M et al. A large outbreak of hepatitis E among a displaced population in Darfur, Sudan, 2004: the role of water treatment methods. Clin Infect Dis. 2006 ;42(12):1685-91.

• Herremans M, Vennema H, Bakker J, Veer B van der, Duizer E, Benne CA et al. Swine-like hepatitis E viruses are a cause of unexplained hepatitis in the Netherlands. J. Viral hepatitis 2007;14(2):140-6.

• Ijaz S, Arnold E, Banks M, Bendall RP, Cramp M, Cunningham R et al. Non-travel-associated hepatitis E in England and Wales: demographic, clinical, and molecular epidemiological characteristics. J Infect Dis. 2005;192(7):1166-72.

• Jameel S. Molecular biology and pathogenesis of hepatitis E virus. Expert reviews in
  molecular medicine 1999;6:1-16.

• Khuroo MS et al. Incidence and severity of viral hepatitis in pregnancy. AM J Med 1981; 70:252-255.

• Khuroo MS, Kamili S, Yattoo GN. Hepatitis E virus infection may be transmitted through blood transfusion in an endemic area. J of Gastroenterology and Hepatology 2004;19:778.

• Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG, Lehman JR, Webb DM, Tsareva TS et al. A novel virus in swine is closely related to human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:9860-5.

• Poel WHM van der, Verschoor F, Heide R van der, et al. Hepatitis E virus sequences in Swine Related to sequences in Humans, The Netherlands. Emerg Infect Dis 2001;7(6)970-976.

• Poel WHM van der, Koopmans MPG, Roda Husman AM de. Hepatitis E-virus in Nederland, Inf Bulletin 2002;13(8):299-303.

• Waar K, Herremans MMPT, Vennema H, Koopmans MPG, Benne CA. Hepatitis E is a cause of unexplained Hepatitis in the Netherlands. J Clin Virol 2005;33(2):145-9.

• Widdowson MA, Jaspers WJM, Poel WHM van der, et al. Cluster of cases of acute hepatitis associated with Hepatitis E virus infection acquired in The Netherlands. Clin Infectious Dis 2003;36:29-33.

• Zaaijer HL, Manser-Bunschoten EP, Veen JH ten, et al. Hepatitis E virus antibodies among patients with hemophilia; blooddonors, and hepatitis patients. J Med Virol 1995;46(3):244-6.

• Zaaijer HL, Lelie PN. Hepatitis E in Nederland, 1992-1996. Ned Tijdschr Geneeskd
  1996;140:1514-1515.

LCI november 2007

11. Versiebeheer

• December 2010: goedgekeurd door de Gezondheidsraad.