English Abstract This report is an extension to RIVM report (no.
749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background'
document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation.
The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model
of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular
radiation effects. The initial chapters of this report describe the model
and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described
in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the
mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures
have been added to determine the model parameters for fitting model results
to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model
is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs
after injection with Ra-226. The model describes both age and dose
dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction
to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for
alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship
for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even
though the relation between dose from alfa-radiation and the number of
mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours
and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a
strong influence on the dose-response relationship; these influences are
currently not incorporated in practical radiation risk
assessments.
Rapport in het kort
Dit rapport is een aanvulling op het RIVM-rapport (nr.
749251001) van Leenhouts en Chadwick en is bedoeld als achtergrond-document
voor het twee-mutatie-carcinogenese model en voor zijn implementatie. Het
twee-mutatie-carcinogenese model is gebaseerd op een gemodificeerd
twee-stappen model van Moolgavkar en Knudson in combinatie met een
moleculair model dat cellulaire stralingseffecten beschrijft. In de eerste
hoofdstukken van dit rapport worden het model en zijn implementatie
beschreven. Het door Leenhouts en Chadwick beschreven
twee-mutatie-carcinogenese model is een beetje gemodificeerd en de
wiskundige onderbouwing en beperkingen van het model worden besproken.
Verder zijn er optimalisatie-procedures aan de implementatie toegevoegd
waarmee de modelparameters bepaald kunnen worden om de modelresultaten aan
te passen aan epidemiologische of experimentele gegevens. Aan het eind van
dit rapport wordt het model geillustreerd door het model toe te passen op
het vormen van osteosarcoma's in honden (beagles) die geinjecteerd zijn met
Ra-226. Het model kan zowel de leeftijds- als dosisafhankelijkheid van de
osteosarcoma-genese goed reproduceren. In tegenstelling tot de aanname dat
de dosis-respons relatie voor alfa-straling lineair is, voorspelt het model
een niet-lineaire dosis-respons relatie voor de osteosarcoma-genese in
beagles die geinjecteerd zijn met verschillende hoeveelheden Ra-226. Het
model gaat er hierbij wel vanuit dat op cellulair niveau het aantal mutaties
lineair gerelateerd is aan de door alfa-straling toegediende dosis. Verder
blijkt uit het model dat de spontane incidentie van osteosarcoma's in
beagles een grote invloed heeft op de dosis-respons relatie en dat een
verandering in het dosisprofiel ook direct tot een andere dosis-respons
relatie kan leiden. Deze invloeden worden momenteel niet meegenomen in de
bepaling van stralingsrisico's.
