|   print

Safety evaluation of nitrate: Mathematical modeling of nitrite formation in man and its application in the risk assessment of nitrate
[ Risicobeoordeling van nitraat: Wiskundige modellering nitrietvorming in de mens en zijn toepassing bij de risicoschatting van nitraat ]
Zeilmaker MJ, Meulenbelt J, Kortboyer JM, Slob W

38 p in English   1996

RIVM Rapport 235802002
download pdf (1014Kb)  

Toon Nederlands

English Abstract
The current risk assessment of the human exposure to nitrate is based on the evaluation of nitrate toxicity in the rat. This procedure, however, needs reconsideration. For, in man nitrite is formed by bacterial fermentation of nitrate secreted from blood into saliva. This process is absent in the rat. As nitrite is more toxic than nitrate, the formation of nitrite may easily lead to dominance of nitrite toxicity in man, a nitrate => conversion in the order of 2% already leading to this effect. The formation of nitrite out of ingested nitrate therefore should be incorporated in the risk assessment of human nitrate exposure. The formation of nitrite in man consists of a complicated mechanism involving the uptake of nitrate from food and/or drinking water, the capacity of man to endogenously synthesize nitrite, the secretion of nitrate from blood to saliva, the metabolism of nitrate to nitrite by bacteria present in saliva and the reconversion of nitrite to nitrite. These processes were incorporated in a human toxicokinetic model for nitrate and nitrite. Data on the toxicokinetics of nitrate and nitrite in human volunteers were used to calibrate the model. The model calculated that the average adult synthesizes 121 mg nitrate per day. The model furthermore calculated that 32-60% of orally administered nitrate is secreted from blood to saliva and that 13-22% of the salivary nitrate is metabolized to nitrite. The nitrate => nitrite conversion in man was determined at 7-9%. The model was also used to estimate the formation of nitrite in the average adult after single and repeated (one dose every 24 hr) nitrate exposure at the level of its Acceptable Daily Intake (ADI, 3.65 mg nitrate/kg/day). This calculation resulted in a human nitrite exposure of 0.27-0.36 mg/kg/day. This exposure, which significantly exceeds the ADI for nitrite (0.06 mg/kg/day), was estimated to originate for 31-41% from endogenously synthesized nitrate. It can be concluded that the risk assessment of human nitrate exposure should be based on the toxicological evaluation of the amount of nitrite formed out of ingested nitrate. The application of the model for the improvement of the human risk assessment of nitrate is discussed.


RIVM - Bilthoven - the Netherlands - www.rivm.nl

Display English

Rapport in het kort
De huidige risicoschatting van de blootstelling van de mens aan nitraat is gebaseerd op de evaluatie van dierexperimenteel onderzoek bij de rat. Deze procedure verdient heroverweging . Bij de mens, maar niet bij de rat, wordt nitraat door bacteriele fermentatie in het speeksel omgezet in nitriet. Aangezien nitriet veel toxischer is dan nitraat kan een relatief geringe nitraat => nitriet omzetting leiden tot dominantie van nitriettoxiciteit over nitraattoxiciteit. De vorming van nitriet uit nitraat dient derhalve in beschouwing genomen worden bij de risicobeoordeling van de blootsteling van de mens aan nitraat. De vorming van nitriet uit nitraat in het speeksel van de mens is het resultaat van een gecompliceerd proces. Bij dit proces spelen de opname van nitraat uit voedsel of drinkwater, het vermogen van de mens om zelf nitraat aan te maken, de secretie van nitraat uit het bloed naar het speeksel, het metabolisme van nitraat tot nitriet in het speeksel en de terugvorming van nitraat uit nitriet in het bloed een rol. Om de nitrietbelasting van de mens na blootstelling aan nitraat te evalueren zijn deze processen opgenomen in een humaan toxicokinetisch model voor nitraat en nitriet. Dit model is m.b.v. experimenteel onderzoek met humane vrijwilligers (Spiegelhalder et al., 1976 ; Wagner et al., 1983 ; Shapiro et al., Kortboyer et al., 1995) gecalibreerd. Het model berekende dat de endogene vorming van nitraat in volwassen gemiddeld 121 mg per dag bedraagt. Tevens berekende het model dat 32-60% van oraal opgenomen nitraat vanuit het bloed in speeksel wordt uigescheiden. Van deze hoeveelheid wordt 13-22% omgezet in nitriet. De berekende nitraat => nitriet conversiefactor zou 7-9% bedragen. De door het model berekende dagelijkse nitriet belasting na eenmalige of herhaalde (een dosis per 24 uur ) blootsteling van de mens aan nitraat op het niveau van zijn Acceptable Daily Intake (ADI, 3.65 mg nitraat/kg/dag), werd volgens de berekening voor 31-41% veroorzaakt door de endogene synthese van nitraat. Geconcludeerd kan worden dat de risicoschatting van de blootstelling van de mens aan nitraat gebaseerd moet worden op de hierop volgende nitrietbelasting en nitriettoxiciteit. Een methode om de risicoschatting van nitraat m.b.v. het toxicokinetische model te verbeteren wordt besproken.


RIVM - Bilthoven - Nederland - www.rivm.nl
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM
( 1996-07-31 )