|  print

The calculation of human toxicity thresholds of 2,3,7,8-TCDD; A Physiologically Based Pharmacokinetic modeling approach
[ De toepassing van fysiologisch-kinetische modellering bij het berekenen van voor de mens veilige blootstellingsniveaus van 2,3,7,8-TCDD ]
 
Zeilmaker MJ, van Eijkeren JCH

40 p in English   1998
RIVM rapport 601503010

Toon Nederlands

English Abstract
This report describes the application of 'Physiologically Based PharmacoKinetic' modelling (PBPK modeling) in calculating expected human 'No Adverse Effect Levels' of the dioxin 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxin (TCDD). The calculations incorporate the uncertainty on the kinetics of TCDD in humans, and the variation in the terminal half-life of TCDD, and interspecies differences in the sensitivity for TCDD toxicity. When binding of TCDD to extrahepatic proteins is neglected and a ten-fold difference in sensitivity for TCDD is assumed between the rat and man the model calculates that exposure levels below 34 pg TCDD/kg/day are without hepatic toxicity in humans. When extrahepatic protein binding is included in the model this level is found to be lower than 54 pg TCDD/kg/day. Similarly exposure levels below 2 and 3 pg TCDD/kg/day respectively are expected to be without cardiovascular and pulmonary toxicity in a model without resp. with extrahepatic protein binding. When equal sensitivity for TCDD is assumed between the monkey and man a model without and with extrahepatic protein binding calculates that exposure levels below 8 and 10 pg TCDD/kg/day respectively are without embryotoxic effects. Furthermore, a model without extrahepatic protein binding calculates that exposure levels without endometriosis in women and without disturbed cognitive development in their offspring after in utero exposure to TCDD are lower than 5 resp. 3 pg/kg/day.

 

RIVM - Bilthoven - the Netherlands - www.rivm.nl

Display English

Rapport in het kort
Dit rapport beschrijft de toepassing van een 'Physiologically Based PharmacoKinetic' model (PBPK model) bij het berekenen van de verwachte 'No Adverse Effect Level' van 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD) bij de mens. Het model houdt rekening met variabiliteit en onzekerheid in de kinetiek van TCDD bij de mens en verschillen in de gevoeligheid voor de toxiciteit van TCDD tussen mens en proefdier. Wanneer eiwitbinding van TCDD in de extrahepatische organen verwaarloosd wordt en uitgegaan wordt van een tienvoudig grotere gevoeligheid voor de toxiciteit van TCDD van de mens t.o.v. de rat, berekent het model dat TCDD doses lager dan 34 pg TCDD/kg/dag bij de gemiddelde mens geen levertoxiciteit veroorzaken. Voor een model waarin extrahepatische eiwitbinding van TCDD wel opgenomen is geldt dit voor doses lager dan 54 pg TCDD/kg/dag. Voor het model zonder resp. met eiwitbinding in de extrahepatische organen blijken blootstellingniveaus lager dan 2 en 3 pg TCDD/kg/dag geen cardiovasculaire en pulmonale toxiciteit te veroorzaken. Uitgaande van een gelijke gevoeligheid van aap en mens voor TCDD toxiciteit en een model respievelijk zonder en met extrahepatische eiwitbinding werd berekend dat blootstellingsniveaus lager dan respectievelijk 8 en 10 pg TCDD/kg/dag geen embryotoxiciteit veroorzaken. Verder blijkt het blootstellingsniveau dat geen endometriose bij vrouwen veroorzaakt lager te zijn dan 5 pg TCDD/kg/dag. Voor een verstoorde cognitieve ontwikkeling bij kinderen bleek dit niveau lager te zijn dan 3 pg TCDD/kg/dag. (model zonder extrahepatische eiwitbinding). De resultaten van de huidige studie laten zien dat, mits er voldoende gegevens beschikbaar zijn over de kinetiek van een stof, PBPK modellering goed toegepast kan worden bij het extrapoleren van stoftoxiciteit van proefdieren naar de mens, cq. het berekenen van de te verwachten 'No Adverse Effect Levels' van stoffen bij de mens.

 

RIVM - Bilthoven - Nederland - www.rivm.nl
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM
( 1998-05-31 )