|   print

Risk assessment of chemicals: What about children?
[  ]
Wolterink G, Piersma AH, van Engelen JGM

29 p in English   2002

RIVM rapport 613340005
download pdf (141Kb)  

Toon Nederlands

English Abstract
In regulatory toxicology there is increased awareness and concern that children and adults may differ in their susceptibility to xenobiotics. In this report a concise overview of the relevant data on the differences between adults and children with respect to the kinetics, dynamics and exposure to chemicals is presented and adequacy of currently used toxicological tests for regulatory purposes is discussed. In view of the potentially increased vulnerability of children a number of recommendations for further development of risk assessment of chemicals are made. There are three major areas in which children and adults differ: exposure to and toxicokinetics and toxicodynamics of xenobiotics. Especially the situation in which children are higher exposed than adults this needs full attention. Children consume more food and drink more fluids per kg body weight than adults, and their dietary pattern is different and less varied. Moreover, children have a relatively high inhalatory rate (which may lead to a higher inhalatory exposure) and a high body surface-body weight ratio (which may result in a higher dermal exposure). Children may also be more exposed to toxic substances than adults since children spend more time in the same room or area, are in closer contact with a contaminated surface (e.g. by crawling) and display less hygienic behaviour (mouthing of hands, objects, surfaces; pica behaviour). The route of exposure may be of importance for the potentially toxic effects of a chemical. In most toxicological studies for regulatory purposes the oral route of administration is used. However, the expected route of exposure of a child should be taken into consideration in the design of toxicological studies since the systemic exposure to a chemical may differ due to different levels of absorption and the absence of a first pass effect following dermal and inhalatory absorption. A further point of concern, for adults as well as children, is the aggregate exposure to a specific chemical from different sources and the cumulative exposure to different substances with the same mechanism of action (e.g. organophosphates and carbamates). The physiological differences between children and adults may affect the kinetics of a substance in the body, which may render the child less or more susceptible to toxic effects of a chemical. For instance, oral absorption of a substance may be affected by the different gastric pH, gastric emptying rate, concentration of digestive enzymes and gut flora. The high respiratory activity and higher body surface-body weight ratio may increase the relative inhalatory and dermal absorption of substances. The high body water content, the low plasma protein binding capacity and the permeability of the blood brain barrier may affect the distribution of a chemical. The immaturity of the metabolic enzymes in the liver and the low renal blood flow and glomerular filtration rate may affect the elimination of a xenobiotic. With respect to toxicodynamics, i.e. the interaction between a chemical and the body (organs, tissues) a major concern is the influence that a chemical may exert on the developing organs and systems in young children. Disruption of proliferation, differentiation, migration and maturation of cells may have severe and irreversible consequenses. In humans, the development of certain organs or systems, e.g. the respiratory tract, the immune and endocrine systems and the brain, continues long after birth. The presently used reproduction toxicity tests and the newly introduced neurodevelopmental toxicity test mainly focus on reproductive and neurotoxic effects and are not designed to detect, for instance, immunotoxic effects, effects on lung development or general effects on histopathology or haematology. It is recommended that it is ascertained that, in case of exposure through the milk of the dams, significant quantities of test substance are excreted in the milk. Moreover, since the critical windows in the development of laboratory animals and children are not necessarily the same, the exposure period should be carefully examined. Since there is a multitude of processes that may differ between children and adults, and the net result of these differences is not clear, at present there is not sufficient information to give a general quantitative statement with respect to differences in vulnerability. For instance, an increased absorption of a substance in a child does not necessarily lead to an increased risk if there is no formation of a toxic metabolite or if there is an increased elimination of the substance. It should be noted that in risk assessment, the use of an intraspecies factor of 10 implies that the 'most sensitive child' is about 10x more sensitive than the 'average' human, and thus that there is a 100-fold variation in susceptibility in the entire human population. In addition, the use of the default assessment factor of 10 for interspecies extrapolation implies that the average human is 10 times more sensitive than the most sensitive animal tested. In general, if a full set of toxicological data is available, the presently used assessment factors (10 x 10) are considered adequate in safeguarding the human population. However, the use of an additional assessment factor in order to protect the sensitive groups in the human population, among others children, should always be considered, on a case-by-case basis. For future developments in risk assessment of chemicals with respect to children a number of recommendations are made. For adults as well as children more insight into the specific exposure scenarios is needed. It is proposed to design a decision tree which indicates whether a toxicological data set and the knowledge on the specific exposure are adequate for risk assessment for children. The suitability of young animal toxicity tests should be investigated. A comparison of the dose-response data and the NOAELs of tests in adults and juveniles may provide insight in the range of intraspecies variation with respect to age. Since for pharmaceuticals human data are available it will be worthwhile to follow the developments in the field of kinetics and dynamics of paediatric pharmaceuticals. By using distributions of the physiological and kinetic parameters and PBPK modeling it can be assessed which group of children is most at risk for a certain chemical.


RIVM - Bilthoven - the Netherlands - www.rivm.nl

Display English

Rapport in het kort
In de 'regulatory toxicology' (beleidsondersteunende toxicologie) groeit het besef dat kinderen en volwassenen kunnen verschillen in hun gevoeligheid voor xenobiotica. In het huidige rapport wordt een beknopt overzicht gegeven van de relevante gegevens over de verschillen tussen volwassenen en kinderen met betrekking tot blootstelling, kinetiek en dynamiek van chemische stoffen, en de geschiktheid van de momenteel gebruikte toxicologische testen in het kader van de toelatingsbeoordeling wordt bediscussieerd. Gezien de potentieel andere gevoeligheid van kinderen wordt tevens een aantal aanbevelingen gedaan voor de verdere ontwikkeling van risicobeoordeling.
Binnen het veld van de toxicologische risicobeoordeling zijn er drie belangrijke gebieden waarin kinderen en volwassenen verschillen; blootstelling aan en toxicokinetiek en toxicodynamiek van xenobiotica. Of in de risicobeoordeling specifiek rekening gehouden moet worden met kinderen is in de eerste plaats afhankelijk van het blootstellingspatroon. Met name de situatie waarin kinderen hoger blootgesteld worden dan volwassenen verdient de volle aandacht. Kinderen eten en drinken meer per kilogram lichaamsgewicht dan volwassenen, en hun voedingspatroon is anders en minder gevarieerd. Bovendien hebben kinderen een relatief hoge respiratoire activiteit (waardoor er een verhoogde blootstelling via de ademhalingswegen kan optreden) en een hoge lichaamsoppervlak-lichaamsgewicht ratio (mogelijk resulterend in een verhoogde dermale blootstelling). Tevens kan de blootstelling van kinderen aan toxische stoffen hoger zijn dan volwassenen omdat kinderen vaak langer in een bepaalde ruimte of omgeving verblijven, ze zich dichter bij een besmet oppervlak kunnen bevinden (bijvoorbeeld tijdens kruipen over een behandeld oppervlak), en minder hygienische gedrag vertonen (sabbelen op handen, objecten en oppervlakken; picagedrag). De route van blootstelling kan bepalend zijn voor het potentieel toxische effect van een stof. In de meeste toxicologische studies ten behoeve van de veiligheidsbeoordeling van een stof wordt de stof oraal toegediend. Echter, bij de opzet van een toxicologische studie moet de route waarlangs het kind naar verwachting wordt blootgesteld in aanmerking worden genomen, aangezien de interne blootstelling aan een stof kan varieren als gevolg van een andere mate van absorptie en de afwezigheid van een 'first-pass effect' na inhalatoire en dermale blootstelling.
Een verder punt van aandacht, voor de hele bevolking, maar daardoor ook specifiek voor kinderen, is de totale blootstelling aan een specifieke stof uit verschillende bronnen (geaggregeerde blootstelling), en de blootstelling aan verschillende stoffen met hetzelfde werkingsmechanisme (bijvoorbeeld organofosfaten en carbamaten), de cumulatieve blootstelling. Door de fysiologische verschillen tussen kinderen en volwassenen kan de kinetiek van een stof in het lichaam beinvloed worden, waardoor het kind meer of minder gevoelig is voor de toxische effecten van de stof. Bijvoorbeeld, de orale absorptie van een stof kan worden beinvloed door de verschillen in zuurgraad van de maag, de snelheid van maaglediging, de concentratie van de spijsverteringsenzymen en de darmflora. Als gevolg van de hoge ademhaling en de hoge lichaamsoppervlak-lichaamsgewicht ratio kan de relatieve inhalatoire en dermale blootstelling aan stoffen in kinderen verhoogd zijn vergeleken met volwassenen. Het hoge gehalte aan water in het lichaam, de lage bindingscapaciteit van het plasmaeiwit en de permeabiliteit van de bloed-hersen barriere kunnen de distributie van een stof in het lichaam beinvloeden. Het nog niet volledig ontwikkelde systeem van metabole enzymen in de lever, en de lage snelheid van de renale doorbloeding en glomerulaire filtratie kunnen de eliminatie van een stof uit het lichaam beinvloeden. Met betrekking tot de toxicodynamiek, dit betreft de effecten van een chemische stof op het lichaam (organen, weefsels), is de invloed die een stof kan uitoefenen op de zich ontwikkelende organen en systemen in jonge kinderen een belangrijk aandachtspunt. Verstoring van de proliferatie, differentiatie, migratie en maturatie van lichaamscellen kan ernstige en onomkeerbare gevolgen hebben.
In de mens vindt de ontwikkeling van bepaalde organen en systemen, zoals de longen en luchtwegen, het immuunsysteem, de endocriene systemen en de hersenen, tot lang na de geboorte plaats. De huidige reproductietoxiciteitstesten en de recent geintroduceerde ontwikkelingsneurotoxiciteitstest richten zich voornamelijk op de reproductie- en neurotoxische effecten van een stof, en zijn niet ontworpen om bijvoorbeeld immunotoxische effecten, effecten op longontwikkeling en afwijkingen in weefsels en bloed aan te tonen. Wanneer in een toxicologische test de jonge dieren worden blootgesteld aan de stof via de moedermelk, is het opportuun dat wordt vastgesteld dat er relevante hoeveelheden van de stof worden uitgescheiden in de melk. De kritische periodes in de ontwikkeling van proefdieren en kinderen komen niet noodzakelijkerwijs overeen. Hiermee moet rekening gehouden worden bij het bepalen van de blootstellingsperiode van het proefdier in een toxicologische studie. Aangezien er bij zoveel processen verschillen kunnen optreden tussen kinderen en volwassenen, en het niet duidelijk is wat het uiteindelijke resultaat is, is er niet voldoende informatie om een kwantitatieve 'overall' uitspraak te doen met betrekking tot verschillen in gevoeligheid. Bijvoorbeeld, ook al wordt een stof beter opgenomen in een kind, dan hoeft er nog geen sprake te zijn van een verhoogd risico, indien er nauwelijks vorming van een toxische metaboliet plaatsvindt of de uitscheiding van de stof ook verhoogd is. Men moet zich echter wel realiseren dat bij de huidige risciobeoordeling de default assessment factor 10 voor intraspecies verschillen betekent dat het 'meest gevoelige kind' verondersteld wordt 10x gevoeliger te zijn dan een 'gemiddeld persoon' uit bevolking, en er derhalve rekening gehouden wordt met een 100-voudige variatie in gevoeligheid in de hele bevolking.
Bovendien wordt bij de extrapolatie van de dierexperimentele gegevens naar de mens ook een factor 10 gebruikt, waarbij verondersteld wordt dat de 'gemiddelde mens' een factor 10 gevoeliger is dan het 'meest gevoelige proefdier' dat getest is. Wanneer een volledige toxicologische dataset beschikbaar is, wordt in het algemeen verondersteld dat de gebruikte assessment factoren (10 x 10) voldoende zijn om de bevolking te beschermen. Echter, het gebruik van een additionele assessment factor om de gevoelige groepen in de samenleving, waaronder kinderen, te beschermen moet altijd in overweging worden genomen, op een 'case-by-case' basis.
Voor de toekomstige ontwikkelingen in risicobeoordeling van stoffen wordt, met betrekking tot kinderen een aantal aanbevelingen gedaan. Voor zowel volwassenen als voor kinderen is meer inzicht in de specifieke blootstellingsscenario's noodzakelijk. Daarnaast dient een beslisboom te worden opgesteld die gebruikt kan worden bij de beoordeling van stoffen om te toetsen of het toxicologische pakket en de kennis over de specifieke blootstelling voldoende zijn om een adequate risicobeoordeling voor kinderen op te stellen. De geschiktheid van de toxiciteitstesten in jonge proefdieren moet worden onderzocht. Een vergelijking van de dosis-respons gegevens en de NOAELs van testen in volwassen en jonge dieren kan inzicht geven in de spreiding van de intraspecies variatie met betrekking tot leeftijd. Aangezien er voor farmaca veel humane data beschikbaar zijn, is het zinvol om de ontwikkelingen te volgen in het veld van de kinetiek en de dynamiek van farmaca ten behoeve van kinderen. Door gebruik te maken van de distributie van fysiologische en kinetische parameters en van farmacologisch-farmacokinetische modellen (PBPK modellen) die gebaseerd zijn op de fysiologie van kinderen kan worden vastgesteld welke subgroep van kinderen het hoogste risico loopt bij blootstelling aan een bepaalde chemische stof.


RIVM - Bilthoven - Nederland - www.rivm.nl
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM
( 2003-02-03 )