English Abstract In the Netherlands, the maximum tolerable risk (MTR)
and the negligible risk (NR) are spaced by a factor of 100, which can be
considered as a safety factor for the combined action of chemicals. This
report gives (i) an overview of Dutch standard setting procedures in
general, (ii) an overview of common concepts in toxicology of mixtures,
(iii) the plausibility of combined effects of compounds at low doses, (iv)
an overview of strategies which can be followed in the risk evaluation of
chemical mixtures and (v) an evaluation of the safety factor of 100 used for
the combined action of chemicals. It is concluded that at low doses, i.e.
at exposure levels at or below current standards, interactions between
chemicals such as synergy and antagonism are not likely to occur. At these
low doses, response addition is expected to be also absent when it is
assumed that the respons to each individual chemical is zero. On the
contrary, dose addition is a phenomenon that can not be excluded at low
doses, even not at doses below current standards. Therefore, in the risk
evaluation of mixtures, (partial) dose addition will have to be taken into
account. The safety factor of 100 can be regarded as a policy tool to
correct for combination toxicology in standard setting procedures. This
factor should thus cover possible dose addition. To gain some insight in
the value of such a factor, we calculated for each individual chemical its
fractional contribution to the MTR. By classifying chemicals in groups and
assuming full dose addition within a group of chemicals, the degree by which
the MTR was exceeded could be calculated. We evaluated 318 individual
chemicals divided into 14 groups. For all groups of chemicals a safety
factor of 100 was found to be more than sufficient. In most cases a factor
of 10 would have been sufficient.
Rapport in het kort
De bandbreedte tussen het maximaal toelaatbare risico
(MTR) en het verwaarloosbare risico (VR) van 100, wordt beschouwd als een
veiligheidsfactor voor het optreden van combinatiewerkingen tussen stoffen.
Het huidige rapport (i) geeft een overzicht van de normstellingsprocedure in
het algemeen, (ii) geeft een overzicht van algemene begrippen binnen de
mengseltoxicologie, (iii) verkent de aannemelijkheid van het optreden van
combinatie-effecten in het lage dosisgebied, (iv) geeft een overzicht van
strategieen die gevolgd kunnen worden in de risico-evaluatie van mengsels en
(v) bevat een evaluatie van de veiligheidsfactor van 100 die wordt gebruikt
voor combinatietoxicologie.Er wordt geconcludeerd dat bij lage
blootstellingsniveaus, dat wil zeggen blootstellingsniveaus op of onder de
norm, interacties tussen stoffen zoals synergisme en antagonisme
onwaarschijnlijk zullen zijn. Bij deze lage doseringen kan verwacht worden
dat respons-additie ook niet aan de orde zal zijn als wordt aangenomen dat
de respons op de afzonderlijke stoffen nul is. Dosis-additie daarentegen is
een fenomeen dat bij lage doseringen niet kan worden uitgesloten, dus ook
niet bij blootstellingen onder de norm. Er zal dus bij de risico-evaluatie
van mengsels van stoffen altijd rekening moeten worden gehouden met het
mogelijk optreden van (partiele) dosis-additie. De veiligheidsfactor van
100 kan worden beschouwd als een beleidsmatige 'tool' om te corrigeren voor
combinatietoxiciteit in normstellingsprocedures. Om enigzins inzicht te
krijgen in de 'veiligheidsmarge' die het gebruik van een factor 100 met zich
meebrengt, is voor elke stof de fractionele opvulling van de norm berekend.
Door de stoffen te groeperen en binnen een stofgroep volledige
dosis-additiviteit te veronderstellen, kon de mate van overschrijding van de
MTR worden berekend. In totaal werden 318 drempelwaarde stoffen in 14
stofgroepen ondergebracht. In alle gevallen bleek de veiligheidsfactor van
100 ruim voldoende. Voor bijna alle groepen zou een factor 10 al toereikend
kunnen zijn.
