Een latente tuberculose-infectie (LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie)) is een infectie met M. tuberculosis zonder klinische, bacteriologische of radiologische aanwijzingen voor actieve tuberculose.

Tuberculinehuidtest (THT) en interferon-gamma release assays (IGRA’s)

De tuberculinehuidtest (THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest)) en de interferon-gamma release assay (IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay)) zijn testen voor het aantonen van een infectie met M. tuberculosis complex. De testen werken op basis van M. tuberculosis-antigenen die bij reeds geïnfecteerde personen een T-cel gemedieerde immuunrespons veroorzaken. Bij een positieve THT is een induratie in de huid van zekere grootte meetbaar. Bij een positieve IGRA wordt in het bloed een significante hoeveelheid IFN-gamma waargenomen. Geen van beide testen kunnen het onderscheid maken tussen een LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie) en actieve tuberculose.

Voor de THT wordt ‘Purified Protein Derivative’ (PPD; tuberculine) gebruikt. Doordat de PPD-antigenen ook voorkomen in M. bovis BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin) en in veel NTM nontuberculeuze mycobacteriën (nontuberculeuze mycobacteriën)’s geeft de THT vaak fout-positieve reacties bij personen die met BCG zijn gevaccineerd of met een NTM zijn geïnfecteerd. IGRA’s bevatten daarentegen specifieke, gesynthetiseerde M. tuberculosis antigenen, zodat geen kruisreactie optreedt na BCG-vaccinatie of na infectie met de meeste NTM’s.

Technische aspecten THT en IGRA’s

De THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest)
In Nederland is PPD Staten Serum Instituut (SSI) RT23 geregistreerd als testvloeistof voor de THT. Het product is vanwege productieproblemen bij de fabrikant is enige tijd van de markt geweest, maar sinds september 2018 weer leverbaar. Tot die tijd werd tijdelijk het niet geregistreerde PPD Tuberculin Mamalian (BulbioR) geleverd. Van deze testen wordt 0,1 ml in de huid (intracutaan) van de strekzijde van de onderarm volgens de Mantoux methode ingespoten. PPD SSI RT23 bevat 2 TE per 0,1 ml en PPD Tuberculin Mammalian 5 TE per 0,1 ml. De induratie moet na 48-72 uur in millimeters worden afgelezen in een richting, dwars op de onderarm. De THT dient door bekwaam personeel te worden uitgevoerd (zie Werkinstructie THT).

De IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay)’s
Er zijn twee soorten IGRA’s op de markt: een ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent assay (Enzyme-Linked Immunosorbent assay), de QuantiFERON-TB tuberculose (tuberculose) Gold Plus (QFT-Plus) en een Elispot assay, de T-SPOT.TB. Beide testen bevatten de peptiden ESAT-6 en CFP-10 gericht op het opwekken van een celgemedieerde immuunrespons van CD4 cluster of differentiation 4 (cluster of differentiation 4)+ T-cellen. QFT-Plus bevat in de TB2 buis naast dezelfde peptiden als in de TB1 buis nog additionele peptiden welke IFN-gamma productie stimuleren van CD8+ T-cellen.

De Quantiferontest maakt gebruik van veneus afgenomen volbloed. Het testbuisje is gecoat met de M. tuberculosis antigenen. De geproduceerde IFN-gamma wordt uitgedrukt in IE/ml. Het afkappunt voor een positieve QFT-GIT is 0,35 IE/ml. De QFT-TB Plus bevat een extra buisje met de “mitogeen controle” waarmee de algemene cellulaire immuniteit wordt gemeten. Een te lage mitogeen-waarde en een te hoge nul-controle geeft een niet te bepalen (“indeterminate”) resultaat.

Voor de Elispot gebruikt men geen volbloed maar een vast aantal geïsoleerde perifere mononucleaire bloedcellen. Meer dan 6 reagerende cellen (spots) geldt als positief testresultaat.

De specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van THT en IGRA’s

Specificiteit
IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay)’s hebben een hogere specificiteit dan THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) omdat bij de IGRA’s de kruisreacties ontbreken met de BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin)-vaccinatie en de meeste NTM nontuberculeuze mycobacteriën (nontuberculeuze mycobacteriën)’s, uitgezonderd onder andere M. kansasii, M. marinum, M. szulgai en M. leprae. Deze NTM infecties komen in Nederland echter zelden voor.

Sensitiviteit 
Omdat er geen gouden standaard bestaat voor LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie) wordt vaak actieve tuberculose als surrogaatmarker gebruikt om de sensitiviteit te meten. In deze studies loopt de sensitiviteit van IGRA’s uiteen van 62 tot 100% en is vergelijkbaar met die van de THT. De Elispot scoort iets hoger in sensitiviteit dan de Quantiferontest. Daarnaast wordt de mate van blootstelling in contactonderzoek-studies als surrogaatmarker gebruikt waarbij er een hoge mate van overeenstemming is tussen de THT en IGRA voor (recente) LTBI. Die overeenstemming is gering bij personen met een intermediair of laag blootstellingsrisico en bij BCG-gevaccineerden.

IGRA’s zijn waarschijnlijk minder sensitief dan de THT voor het aantonen van in het verleden opgelopen LTBI. Bij kinderen jonger dan 6 maanden is de sensitiviteit van de THT en IGRA’s lager door de nog onvolledige ontwikkeling van het immuunsysteem. Ook bij personen met een verminderde cellulaire immuniteit is de sensitiviteit van de THT en de IGRA’s lager.

Voorspellende waarde
Voor zowel THT als IGRA geldt dat de positief en negatief voorspellende waarde voor LTBI niet alleen wordt bepaald door sensitiviteit en specificiteit maar ook door de prevalentie van LTBI in de groep die wordt onderzocht. In settings waar LTBI weinig voorkomt zal de test daardoor vaker fout-positief zijn dan in een hoogprevalente situatie. Bij periodieke IGRA-screening van ziekenhuismedewerkers is gebleken dat positieve IGRA-uitslagen, IGRA-conversies en IGRA-reversies met waarden nabij het afkappunt vaker voorkomen dan verwacht, en heeft geleid tot de conclusie dat het gebruik van IGRA-testen in deze settings voor periodiek onderzoek kritisch moet worden beoordeeld (Slater 2013, Joshi 2014, Van Hest 2014).

Boosting fenomeen
Het boosting fenomeen van de THT is een schijnbare conversie die kan optreden als gevolg van binnen een jaar herhaling van de PPD. Voorwaarde voor het optreden van het boostingfenomeen is dat er immuungeheugen bestaat voor mycobacteriële antigenen. Dat kan het geval zijn na vroegere, echte infectie met M. tuberculosis, BCG-vaccinatie of na infectie met NTM’s. De kans op boosting is klein als de uitgangsreactie kleiner is dan 3 mm.

De THT kan ook de IGRA “boosten” wanneer het interval tussen het zetten van de THT en het afnemen van de IGRA meer dan 3 dagen is (Van Zyl-Smit 2009). Dit kan van voordeel zijn wanneer men maximale sensitiviteit nastreeft voor het aantonen van oude infecties, zoals bij personen die immunosuppressieve therapie gaan ontvangen.

Indicatie en interpretatie van THT en IGRA’s

Belangrijkste indicaties voor de screening op LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie) zijn:

• bron- en contactonderzoek
• screening van risicogroepen en contactgroepen van risicogroepen
• onderzoek voorafgaande aan immuunsuppressie en bij immuun- gecompromitteerde personen

De interpretatie van de THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) en de IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) voor de diagnose van LTBI is gecompliceerd en moet gebeuren door een deskundige. Naast de THT- of IGRA-uitslag dient zorgvuldig de anamnese worden afgenomen, lichamelijk onderzoek worden gedaan en een thoraxfoto worden gemaakt om actieve tuberculose uit te sluiten.

Bij de diagnostiek van LTBI wordt in de meeste situaties een tweetrapsbenadering aanbevolen, maar bij BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin)-gevaccineerde personen of om praktische redenen kan ook direct een IGRA verricht worden. In geval van kinderen jonger dan 5 jaar, personen met een verhoogde kans op ziekte of bij een verwacht hoge infectiekans, zoals bij tuberculose bron- en contactonderzoek, worden THT-reacties groter of gelijk aan 5 mm gevolgd door een IGRA-test (zie tabel 1). De uitslag van de IGRA is bepalend voor de diagnose LTBI. Bij personen van 5 jaar en ouder en een lagere infectiekans (zoals periodiek onderzoek van gezondheidswerkers) wordt een afkappunt van 10mm voorafgaande aan IGRA aanbevolen en een THT kleiner dan 10 mm als negatief beschouwd.

In drie situaties is de uitslag van de THT bepalend voor de diagnose LTBI

• THT-reactie groter of gelijk aan 5 mm wordt als positief beschouwd bij personen met een ernstige stoornis van de cellulaire afweer of met andere condities die een verhoogde kans geven op ziekteontwikkeling;
• THT-reactie groter of gelijk aan 10 mm wordt als positief beschouwd bij niet BCG-gevaccineerde kinderen met leeftijd jonger dan 5 jaar;
• THT-reactie groter of gelijk aan 15 mm wordt als positief beschouwd bij met BCG-gevaccineerde kinderen jonger dan 5 jaar.

Een vervolgtest met IGRA heeft in deze gevallen geen toegevoegde waarde.

Tabel 1:  Afkappunten voor THT-reactie

Toepassing THT en IGRA

Hieronder wordt de toepassing van de THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) en IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) beschreven voor een aantal veelvoorkomende situaties.

A. Bron- en contactonderzoek

Figuur 1: Bron- en contactonderzoek bij kinderen < 5 jaar

Figuur 2: Bron- en contactonderzoek bij kinderen ≥ 5 jaar

B. Screening van risicogroepen en contactgroepen van risicogroepen onderzoeken bij personen met normale immuniteit en ouder dan 5 jaar

• In principe wordt hier de tweetrapsbenadering geadviseerd, een IGRA wordt verricht als THT ≥ 10  mm.
• Ook kan de IGRA direct worden gedaan om onderzoek te doen naar LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie).
   

C. Alle indicaties voor LTBI screening bij immuungecompromitteerde personen (alle leeftijden)

• Bij deze groep patiënten wordt gestreefd naar een maximale sensitiviteit van testen, omdat het missen van een LTBI zeer ernstige gevolgen kan hebben. Richtlijnen adviseren daarom om beide testen (THT en IGRA) te doen. Bovenal is anamnese naar risicofactoren voor een LTBI, zoals afkomstig uit tbc Tuberculose (Tuberculose)-endemisch gebied, expositie aan een patiënt met infectieuze tuberculose), van belang voor de risico-inschatting.
• Bij deze groep patiënten dient actieve tuberculose worden uitgesloten, onafhankelijk van het resultaat van de THT en/of de IGRA.
• De richtlijn TBC-screening voorafgaande aan immunosuppressieve medicatie beveelt aan zo vroeg mogelijk in het ziekteproces, bij voorkeur voor de start van de eerste medicamenteuze behandeling, aan de hand van een risico-inventarisatie met een standaard vragenlijst te bepalen wat anamnestisch het reële risico is geweest op expositie aan tuberculose. Aan de hand van deze risico-inventarisatie zijn er 3 opties:
  • Zeer laag risico op LTBI: er kan gestart worden met immunosuppressieve medicatie.
  • Verhoogd risico op LTBI of niet of lastig in te schatten risico: aanvullende diagnostiek is noodzakelijk voordat gestart kan worden met immunosuppressieve medicatie.
  • Zeer hoog risico op LTBI: start met behandeling voor LTBI alvorens gestart kan worden met immunosuppressieve medicatie.

Als de patiënt (nog) geen behandeling van LTBI wil starten, moet de hoofdbehandelaar de risico’s van ziekteprogressie bij uitstel van immuun suppressie afwegen tegen het risico op de ontwikkeling van actieve tuberculose. Dit dient goed met de patiënt besproken te worden. Een nieuwe risico-inventarisatie is noodzakelijk indien:

• De testresultaten van een vroege risico-inventarisatie negatief waren;
• Langdurige onderbrekingen in het gebruik van immunosuppressiva;
• Switch van immunosuppressieve medicatie in het geval dat het eerdere middel geen aanleiding gaf tot screening
• Hernieuwd risico op besmetting

Figuur 3: Alle indicaties bij immuungecompromitteerde personen (alle leeftijden)

Tabel 2: Diagnostisch algoritme bij personen met immuunsuppressie na risico op recente expositie (bron- en contactonderzoek / reizigers / serieel onderzoek)

Referenties

• van Hest R, Mulder B. Controversen bij de screening op tuberculose bij laboratoriumpersoneel en andere werkers in de gezondheidszorg. Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie. 2014;22:48–51.
• Joshi M, Monson TP, Joshi A, Woods GL. IFN-γ release assay conversions and reversions. Challenges with serial testing in U.S. health care workers. Ann Am Thorac Soc. 2014 Mar;11(3):296–302.
• Slater ML, Welland G, Pai M, Parsonnet J, Banaei N. Challenges with QuantiFERON-TB tuberculose (tuberculose) Gold assay for large-scale, routine screening of U.S. healthcare workers. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Oct 15;188(8):1005–10.
• van Zyl-Smit RN radiologische-nucleaire (radiologische-nucleaire), Pai M, Peprah K, et al. Within-subject variability and boosting of T-cell interferon-gamma responses after tuberculin skin testing. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:49–58.