Inleiding en motivatie  

Multi-valente pneumokokken conjugaat vaccinatie (PCV) is effectief tegen invasieve pneumokokkenziekten (IPD invasieve pneumokokkenziekte (invasieve pneumokokkenziekte)) veroorzaakt door vaccin-serotypen. Door kudde-immuniteit profiteren niet alleen de gevaccineerde kinderen hiervan, maar ook de ongevaccineerde ouderen. Aan de andere kant zien we een verhoogde IPD incidentie veroorzaakt door niet-vaccin serotypen en dit reduceert, vooral in ouderen, de effectiviteit van het vaccin. De huidige PCVs bevatten polysachariden van 7 (PCV7 pneumokokkenconjugaatvaccin 7 (pneumokokkenconjugaatvaccin 7)), 10 (PCV10 Synflorix® (Synflorix®)) of 13 (PCV13 Prevenar-13®, een geregistreerd 13-valent pneumokokken-conjugaatvaccin (Prevenar-13®, een geregistreerd 13-valent pneumokokken-conjugaatvaccin)) serotypen. De kapselgenen zijn verantwoordelijk voor de productie van de polysachariden en zijn verschillend voor elk serotype. De pneumokok kan (kapsel) DNA deoxyribonucleic acid (deoxyribonucleic acid) gemakkelijk uitwisselen, waardoor door selectieve druk van de vaccinatie vaccin escape varianten met veranderde kapsels kunnen ontstaan. In eerder onderzoek hebben we variaties gevonden in de DNA sequentie van kapselgenen binnen serotypen. Deze isolaten hebben we kapselsubtypen genoemd. In theorie hebben deze isolaten dezelfde fenotypische serotypen, maar ze hebben variaties in de sequenties van de kapselgenen. Ook hebben we verschuivingen gezien in de prevalentie van sommige kapselsubtypen na de implementatie van PCV7 in het Rijksvaccinatieprogramma, bijvoorbeeld binnen niet-vaccin serotypen 19A en 6A. Mogelijk zijn de kapselsubtypen geschikter om de niche van de vaccin-serotypen op te vullen en zich beter kunnen aanpassen tegen vaccin geïnduceerde afweer van de gastheer. Verschillen in de DNA sequentie van de kapselgenen kunnen resulteren in verschillende polysachariden (fenotypische verandering) of in stammen die meer kapselpolysachariden produceren (kwantitatieve verandering). Een verandering in de structuur van het kapsel kan invloed hebben op de immuunherkenning, en een dikker kapsel is in het voordeel bij dragerschap en verspreiding in de populatie. In deze studie zullen we een genetische analyse doen van niet-vaccin serotypen 6A/C, 9N, 19A en 23B, welke gerelateerd zijn aan vaccin serotypen 6B, 9V, 19F en 23F. Serotypen 6A en 19A zijn PCV13 serotypen, maar het PCV13 is niet opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma en daarom zal er alleen indirecte vaccin geïnduceerde kruis-immuniteit effecten optreden. Wij zullen verschillen in de sequenties van de kapselgenen onderzoeken die door de vaccindruk zijn ontstaan op dragerschapsstammen en stammen uit IPD en zullen de prevalentie van de kapselsubtypen bepalen. Vervolgens zullen we onderzoeken wat de fenotypische en kwantitatieve veranderingen zijn van de verschillen in sequenties in de kapselgenen en welke invloed dit heeft op de immuunherkenning.

Doel(en) en onderzoeksvragen

Bepaling van vaccindruk op verschillende kapselsubtypen binnen niet-vaccin serotypen 6A/C, 9N, 19A en 23B.

1. Zijn er verschillen in de kapselgenen binnen een serotype na de invoering van PCV7 en PCV10 in dragerschap- en invasieve isolaten?
2. Hoe beïnvloeden verschillen in de kapselgenen de structuur van het kapsel en hebben deze verschillen een effect op de kwaliteit of kwantiteit van het kapselpolysacharide, of op beide?
3. Hebben deze verschillen invloed op immuunherkenning en daarbij vaccineffectiviteit?
4. Welk vaccin (PCV10 of PCV13) biedt betere bescherming?

Aanpak en methoden

Kapselgenen worden gekarakteriseerd met next generation sequencing. Kwantitatieve en fenotypische veranderingen in kapsels worden onderzocht met functionele assays zoals Luminex technologie, fagocytose en complement deposition assays. Verschillen in immuunherkenning worden onderzocht met een muismodel.

Verwachte resultaten

Aantonen verschillen in kapselgenen binnen een serotype, die de vaccineffectiviteit kunnen beïnvloeden.

Geplande producten

Publicaties in internationale journals.