Non-Hodgkin lymfomen (NHL)

Een heterogene groep van kwaadaardige tumoren

Wanneer lymfocyten zich abnormaal gaan ontwikkelen en beginnen te woekeren, spreekt men van lymfklierkanker of lymfoom. Door de abnormale cellentoename kunnen de lymfocyten niet goed meer functioneren. Hierdoor verliest het lichaam een deel van zijn afweer tegen virussen en bacteriën, waardoor gemakkelijker infecties ontstaan. Lymfomen worden in twee categoriën verdeeld: Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfomen. Bij Hodgkin-lymfomen is een specifiek soort kankercel aanwezig. De vele andere vormen zijn non-Hodgkin-lymfomen.

Non-Hodgkin lymfomen (NHL; ICD-9 code 200, 202; ICD-10 code C82-C85, C88) bestaan dan ook uit een zeer heterogene groep van kwaadaardige tumoren met een grote variatie in presentatie en klinisch beloop. De meeste lymfomen ontstaan in de lymfklieren zelf (nodaal), maar zo’n 30 à 40% van de tumoren ontstaat in lymfoïd weefsel buiten de lymfklieren (extranodaal). Extranodale lymfomen kunnen op heel veel plaatsen voorkomen, onder andere in het maagdarmkanaal, de huid, de hersenen, de longen en de testis (Otter, 1989; Coebergh et al., 1995).

Volgens huidige classificatie: dertig verschillende soorten

De classificatie van NHL is voortdurend in beweging. Sinds 2001 wordt nu echter in het algemeen zowel in Europa als in de Verenigde Staten de WHO classificatie gebruikt (Jaffe et al., 2001). Deze classificatie verdeelt de NHL in ongeveer dertig verschillende ziekte-entiteiten (verschillende ziekten). Deze hebben allemaal hun typische microscopische beeld, immunologische en genetische eigenschappen en klinische karakteristieken. In grote lijn zijn er relatief langzaam verlopende (indolente) lymfomen en relatief agressieve.

De symptomen van Non-Hodgkin lymfomen

NHL kunnen in bijna elk orgaan of weefsel ontstaan. Er zijn dan ook allerlei symptomen mogelijk. De eerste zijn vaak klachten over een of meer zwellingen of de gevolgen daarvan. Bij relatief indolente NHL is vaak sprake van langzaam toenemende, pijnloze lymfklierzwelling (adenopathie). De symptomen kunnen al maanden bestaan voor ze echt aanleiding tot klachten geven. Bij de diagnose is meestal sprake van lymfklierzwelling op veel plaatsen. In veel gevallen is ook het beenmerg aangedaan. Bij relatief agressieve tumoren zijn er vaker acuut optredende klachten. Ruim eenderde van de patiënten heeft bij de diagnose ook algemene klachten zoals koorts, nachtzweten, vermoeidheid en gewichtsverlies. Deze komen vaker voor bij agressieve lymfomen (DeVita et al., 1989).

Beloop van indolente lymfomen

Indolente lymfomen zijn in het algemeen langzaam progressief en kunnen soms maandenlang onbehandeld blijven. Het meest voorkomende indolente NHL, 'folliculair lymfoom', kan dankzij chemotherapie en radiotherapie vaak jarenlang onder controle gehouden worden, maar van volledige genezing is echter zelden sprake. De mediane overleving (waarbij dus de helft van de patiënten overleden en de andere nog in leven is) is ongeveer acht jaar. Een ander indolent type NHL, het 'MALT-lymfoom van de maag', kan in sommige gevallen met antibiotica behandeld worden en is hiermee in feite te genezen. De behandeling en de prognose zijn dus bij uitstek afhankelijk van het specifieke type NHL in de WHO-classificatie (zie ook CBO: gepubliceerde richtlijnen ).

Patiënten met sommige typen indolent NHL kunnen een agressieve vorm van NHL ontwikkelen in de loop van de tijd. Met name bij 'folliculair lymfoom' en 'chronische lymfatische leukemie/lymfoom' is dit een bekend verschijnsel. De prognose is dan veel ongunstiger en intensieve chemotherapie is dan nodig om de ziekte onder controle te kunnen krijgen. Patiënten met indolent NHL overlijden in het algemeen aan deze transformatie naar een agressieve fase van de ziekte, aan het toenemend ongevoelig worden voor therapie van de indolente ziekte of bijvoorbeeld aan fatale infecties als gevolg van verminderde afweer, mede door de behandeling.

Beloop van agressieve lymfomen

Relatief agressieve lymfomen groeien vaak snel en vernietigen het weefsel en de organen in hun omgeving. Zonder intensieve behandeling is het beloop fataal. Ook bij deze groep ziekten is de behandeling in hoge mate afhankelijk van het exacte type NHL. Bij sommige typen, zoals 'Burkitt lymfoom' en 'precursor lymfoblastaire leukemie/lymfoom' komt verspreiding naar de hersenen en hersenvliezen vaak voor en is gerichte behandeling om dit te voorkomen dientengevolge nodig. Bij andere typen kan deze toegevoegde behandeling juist achterwege gelaten worden. Hoewel agressieve lymfomen zich kwaadaardiger gedragen dan indolente lymfomen, is bij een groter deel zeer langdurige overleving en werkelijke genezing te bereiken (± 40%). De kans hierop hangt opnieuw sterk af van het exacte type NHL en van de uitbreiding bij presentatie. Agressieve lymfomen worden onderscheiden in stadium I t/m IV. Bij vrijwel alle patiënten met stadium I (slechts één lokalisatie aangedaan) wordt volledige genezing bereikt.

Voornamelijk klachten die de vitaliteit aantasten

Non-Hodgkin lymfomen bestaan uit een zeer heterogene groep van kwaadaardige tumoren van het lymfatisch weefsel. De belangrijkste specifieke klacht bij non-Hodgkin lymfomen is de zwelling van lymfklieren. Daarnaast komen ook veel algemene klachten voor, zoals koorts, vermoeidheid en gewichtsverlies, die mogelijk de vitaliteit van de patiënten aantasten.

Geen zelfgerapporteerde gegevens over kwaliteit van leven

Systematisch literatuuronderzoek, uitgevoerd ten behoeve van het Nationaal Kompas Volksgezondheid, leverde geen zelfgerapporteerde gegevens op over de kwaliteit van leven van mensen met Non-Hodgkin lymfonen. Daarbij moet wel worden opgemerkt dat het onderzoek beperkt van aard was: zo werden alleen Nederlandse studies bestudeerd in de periode 1990-2000.

Kwaliteit van leven bij kanker in het algemeen

Over het algemeen geldt dat het vaststellen van de diagnose 'kanker' een groot effect heeft op het hele bestaan van de patiënt. Niet alleen de ziekte zelf maar ook de behandeling van de ziekte heeft vaak ingrijpende gevolgen. Afhankelijk van de soort kanker zullen lichamelijke en psychische problemen zich op verschillende momenten tijdens de ziekte meer of minder voordoen. De invloed van veel aspecten van de ziekte (zoals het stadium) en de behandeling op de kwaliteit van leven zijn voor alle kankerpatiënten min of meer gelijk. Dit is beschreven in het stuk Wat is de kwaliteit van leven?

Methode van gegevensverzameling en selectie van literatuur

U kunt algemene informatie over kwaliteit van leven vinden op de pagina over gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Bijna 2.300 nieuwe patiënten in 2000

In 2000 werden er in totaal 2.267 nieuwe patiënten (incidentie) met non-Hodgkin lymfomen gediagnosticeerd. Daarbij ging het om 1.246 mannen (0,16 per 1.000 mannen) en 1.021 vrouwen (0,13 per 1.000 vrouwen)(bron: NKR). De cijfers betreffen alleen mensen die voor het eerst NHL krijgen.

In 2002 overleden 1.152 personen aan Non-Hodgkin lymfomen

In 2002 overleden 1.152 personen ten gevolge van NHL : 643 mannen (8,0 per 100.000 mannen) en 509 vrouwen (6,2 per 100.000 vrouwen) (CBS Doodsoorzakenstatistiek).

Prevalentie, incidentie en sterfte naar leeftijd en geslacht

Ongeveer 10.400 mensen in leven met Non-Hodgkin lymfomen

Op basis van gegevens uit Noord Holland en Flevoland wordt de 10-jaars prevalentie op 1-1-2003 voor heel Nederland voor mannen geschat op 5.700 mannen (0,71 per 1.000 mannen) en voor vrouwen op 4.700 (0,58 per 1.000 vrouwen). De 10-jaarsprevalentie is het aantal personen dat in de periode 1-1-1993 tot 1-1-2003 NHL hebben gekregen en die nog niet zijn overleden (bron: Integraal Kankercentrum Amsterdam ).

Voor de meeste kankers worden gegevens van het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ/SOOZ) gebruikt. Dit centrum registreert de prevalentie sinds begin jaren zeventig. Volgens deze bron is de prevalentie van NHL dan ook iets hoger met 11.900 mensen (1-1-2001). Hierbij moet opgemerkt worden dat de codering iets afwijkt: non-Hodgkin lymfomen met code C-88 (maligne immunoproliferatieve aandoeningen) zijn hierbij niet opgenomen. Dit betreft echter maar een zeer klein deel van alle NHL.

Aantal nieuwe patiënten sinds jaren negentig constant

Landelijk is het aantal nieuwe patienten (incidentie) met non-Hodgkin lymfomen (NHL) in de periode 1989-2000 constant gebleven (zie figuur 1 ). In de periode daarvoor is de incidentie van NHL voor zowel mannen en vrouwen juist aanzienlijk gestegen. Dit geldt voor de periode 1975-1990, waarbij de gegevens komen uit de kankerregistratie uit Zuidoost-Nederland (IKZ) (Coebergh et al., 1995). Deze cijfers betreffen de gestandaardiseerde trends. Door de bevolkingsgroei en de vergrijzing is het aantal mensen dat NHL kreeg wél gedurende de hele periode toegenomen.

Toekomst: vergrijzing en bevolkingsgroei leiden tot toename NHL

Alleen op basis van demografische ontwikkelingen is de verwachting dat het absoluut aantal nieuwe personen met non-Hodgkin lymfomen tussen 2000 en 2020 met 36,1% zal stijgen (Van Oers, 2002a)

Figuur 1: Incidentie (per 1.000 per jaar) van non-Hodgkin lymfomen in de periode 1989-2000; gestandaardiseerd naar de bevolking van Nederland in 1990 en geïndexeerd (1989 is 100) (NKR).

Sterfte is constant in jaren negentig

In de periode 1990-2002, is de gestandaardiseerde sterfte aan NHL vrijwel gelijk gebleven, waarbij voor vrouwen in de periode 2000-2002 zelfs een lichte daling te zien is. De stijging in de periode tot 1990 heeft zich dus, net als bij incidentie, niet voortgezet (zie figuur 2).

Figuur 2: Sterfte aan non-Hodgkin lymfomen (a) in de periode 1979-2002; gestandaardiseerd naar de bevolking van Nederland in 1990 en geïndexeerd (1979 is 100) (CBS Doodsoorzakenstatistiek).

(a): in de periode 1979-1995 ICD-9 code 200 en 202; in de periode 1996-2002 ICD-9 code C82-C85 en C88. De sterfte in de periode 1979-1995 wordt waarschijnlijk iets onderschat.

Risicofactoren voor NHL

Er is een aantal factoren dat de kans op het krijgen van non-Hodgkin lymfomen vergroot:

• aangeboren immunodeficiëntie: een zeldzame aandoening waarbij het afweersysteem tekortschiet;
• verworven immunodeficiënties door bijvoorbeeld het gebruik van afweersysteemonderdrukkende medicijnen bij orgaantransplantatie of voor behandeling van kanker;
• infectie met HIV;
• infecties met het Epstein-Barr virus, met name op wat latere leeftijd;
• infecties met andere pathogenen (Hepatitis C, Helicobacter pylori, Borrelia);
• blootstelling aan bepaalde in land- en tuinbouw gebruikte bestrijdingsmiddelen (pesticiden, insecticiden en organische oplosmiddelen) (Rothman et al., 1997) en bijvoorbeeld haarverf;
• auto-immuunaandoeningen, zoals Hashimoto’s thyreoiditis, Sjögren-syndroom, reumatoïde artritis en coeliakie.

Bekende risicofactoren voor NHL zijn waarschijnlijk toegenomen

De meeste risicofactoren, zoals opgesomd in 'Welke factoren beïnvloeden de kans op NHL?' lijken eerder te zijn toegenomen dan afgenomen. Voorbeelden hiervan zijn:

• toename van infecties met het Epstein-Barr virus;
• toename van het aantal personen die een transplantatie hebben ondergaan;
• de langere overleving van patiënten die met chemo- en radiotherapie behandeld zijn voor kanker (bijvoorbeeld voor de ziekte van Hodgkin, leukemie en borstkanker).

Waarom de incidentie van non-Hodgkin lymfomen niet verder is toegenomen, maar gestabiliseerd lijkt, is echter onduidelijk.

Bijdrage andere factoren onduidelijk

Er wordt wel gesuggereerd dat er een toename van NHL is als gevolg van verstorende invloeden op het immuunsysteem, zoals door overmatige blootstelling aan UV-straling (Cartwright et al., 1994), nitraathoudend drinkwater (Ward et al., 1996) en de toepassing van heupprotheses (Nyren et al., 1995). Deze risicofactoren hebben vermoedelijk slechts bij een klein deel van de NHL-patiënten een rol gespeeld bij het ontstaan van de ziekte. Het beïnvloeden van deze factoren zal daarom dus ook nauwelijks effect hebben op het voorkomen van NHL. Het veiliger vrijen door homoseksuele mannen heeft waarschijnlijk een gunstig effect op het aantal HIV-geïnfecteerden (die een verhoogd risico op NHL hebben). Ook zal de effectievere behandeling van HIV-geinfecteerden met HAART een gunstig effect hebben op het risico voor NHL in deze risicogroep.

Preventie van secundaire maligniteit aandachtspunt bij behandeling kanker

Nu er bij verscheidene vormen van kanker een zeer lange overleving (en vaak genezing) te bereiken is, is het voorkomen van latere nieuwe maligniteiten ten gevolge van de behandeling (zoals NHL) een zeer belangrijk aandachtspunt. Bij de behandeling van de ziekte van Hodgkin concentreert het onderzoek zich nu bijvoorbeeld het meest op het minimaliseren van de behandeling met het behoud van de uitstekende behandelresultaten bij deze ziekte.

Het is onduidelijk hoe toekomstige ontwikkelingen in determinanten van invloed zullen zijn op trends in NHL.

Diagnostiek en behandeling van non-Hodgkin lymfomen

De belangrijkste mogelijkheden om non-Hodgkin lymfomen te diagnosticeren en te behandelen staan in tabel 1 en 2 . Er zijn geen specifieke activiteiten om het ontstaan van NHL te voorkomen.

Tabel 1: Overzicht van belangrijke ontwikkelingen in diagnostiek.

Tabel 2: Overzicht van belangrijke ontwikkelingen in behandeling.

Stijging incidentie door verbeterde diagnostiek

Het aantal nieuwe gevallen (incidentie) van non-Hodgkin lymfomen is in de periode 1975-1990 sterk gestegen. Dit is ten dele het gevolg van verbeterde diagnostiek en verschuivingen in de classificatie. Door deze verbeterde diagnostiek kwamen meer gevallen aan het licht.

Gerichtere behandeling van NHL door verbeterd biologisch inzicht

Er wordt aangenomen dat de afvlakking van de sterfte begin jaren negentig voor een deel het gevolg is van de verbeterde behandeling van NHL. Ten dele komt dit, doordat de verschillende typen NHL veel meer specifiek benaderd worden en niet meer zo zeer als grove groepen van "indolente" en "agressieve" lymfomen (zie "Wat zijn NHL en wat is het beloop?). In een enkel geval heeft inzicht in zeer specifieke manier van ontstaan van NHL zelfs geleid tot een zeer gerichte aanpak. Het primaire laaggradig maaglymfoom is bijvoorbeeld als enige type NHL geassocieerd met de bacterie H.pylori (dezelfde bacterie kan ook een maagzweer veroorzaken). Antibiotische behandeling gericht tegen deze bacterie resulteert in regressie van het lymfoom in circa 70% van de patienten. Voor andere typen NHL is deze behandeling niet effectief (zie de richtlijn Hematologische maligniteiten/ Non Hodgkin lymphoma onder CBO: gepubliceerde richtlijnen (verwachte publicatiedatum was juni 2004) zie voor meer informatie ook www.hovon.nl ).

Ontwikkelingen op het gebied van stamceltransplantatie

In de afgelopen 10 jaar is de rol van geïntensiveerde behandeling uitgebreid onderzocht (Fisher et al., 1993). Hierbij is met name de waarde van hooggedoseerde chemotherapie, gevolgd door perifere stamcel transplantatie in de verschillende typen NHL bestudeerd (Kluin-Nelemans et al., 2001; Coiffier et al., 2002). Het doel van deze behandeling is langdurige overleving. Perifere stamceltransplantatie is een techniek waarbij men bloedstamcellen uit het bloed 'oogst' en invriest. Nadat de patiënt een hooggedoseerde chemotherapie heeft gehad, worden de cellen ontdooid en weer aan de patiënt teruggegeven. De teruggegeven stamcellen zorgen voor beenmergherstel. Uit studies bleek, dat deze behandeling met name waarde heeft bij het diffuus grootcellig B-cel lymfoom in tweede lijn, dus als de ziekte na een eerste behandeling gerecidiveerd is. In de eerste lijn is de waarde zeer discutabel. De rol van hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie bij indolente (minder agressieve) typen NHL is nog niet voldoende duidelijk.

De introductie van immunotherapie

De rol van het monoclonale antilichaam Rituximab (anti-CD20) in de behandeling van B-cel NHL is in de afgelopen 5 jaar explosief toegenomen. Rituximab is een immuun-stof, die zich specifiek richt tegen B- lymfocyten en ervoor zorgt dat deze opgeruimd worden door het eigen immuunsysteem. Bij diffuus grootcellig B-cel lymfoom laat toevoeging van Rituximab aan de standaard chemotherapie behandeling een superieur effect zien, zodat deze behandeling in korte tijd als de standaard behandeling erkend is. Ook bij andere typen indolent (minder aggressief) NHL lijkt Rituximab in de eerste lijn en bij recidief een positief effect te hebben op de ziekte-vrije overleving. Het effect op de algehele overleving is echter nog onvoldoende duidelijk.

In de toekomst naar verwachting verdergaande verbetering in de behandeling

Door de nieuwe techniek van gen-expressie analyse is het inzicht in de factoren, die het gedrag van kwaadaardige tumoren bepalen in de afgelopen jaren enorm vergroot. Met behulp van gen-expressie analyse (micro-array onderzoek) kan het voorkomen van 20.000 genen tegelijk onderzocht worden in een tumor. Speciale computer-analyse kan hierin patronen van genen herkennen, die gezamenlijk kunnen voorspellen of een tumor zal reageren op een specifieke therapie (voorspellend profiel) (Van 't Veer et al., 2002). Voor een aantal typen NHL beginnen dit soort profielen beschikbaar te komen en het is te verwachten dat deze gegevens de basis zullen gaan vormen voor nieuwe klinische trials. Daarnaast kunnen de gen-expressie patronen geheel nieuwe inzichten geven in de factoren die van belang zijn bij de groei van tumor cellen. Geneesmiddelen die specifiek gericht zijn tegen deze nieuw gevonden factoren zullen bij uitstek geschikt zijn om verschillende typen NHL specifiek te behandeling. De trend in de behandeling van NHL zal verschuiven van een zeer globale aanpak naar een heel specifieke aanpak die gebaseerd is op biologisch inzicht (De Jong et al., 2004).