RIVM_Logo

A physiologically based pharmacokinetic model for Vitamin A and its Metabolites

Een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch model voor vitamine A en zijn metabolieten

Publiekssamenvatting

Vitamine A is een essentieel bestanddeel van ons voedsel, dat een belangrijke rol vervult in de regulatie van cel differentiatie en patroonformatie gedurende de embryonale ontwikkeling. Alhoewel vitamine A een essentieel bestanddeel is, kan het bij hoge doses ook teratogene effecten hebben, die zelfs optreden na een enkele hoge dosis. Deze teratogene effecten hebben te maken met de verstoring van de ontwikkeling van het embryo door vitamine A metabolieten. Bij de vertaling van de inname van vitamine A naar de te verwachten teratogene effecten speelt de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten een belangrijke rol, omdat alleen de hoeveelheid die het embryo kan bereiken van belang is bij de totstandkoming van teratogene effecten. Een fysiologisch farmocokinetisch model (PB-PK model) werd geformuleerd om de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten in het lichaam van een drachtige rat te bestuderen. Het model beschrijft de concentratie van vitamine A en zijn metabolieten in de verschillende lichaamsonderdelen van de drachtige rat en de embryo's in de uterus. In essentie relateert het de externe dosis zoals die ingenomen wordt met de interne dosis zoals die door de embryo's ervaren wordt. Het PB-PK model werd gefit aan experimentele data van vitamine A en retinyl esters die verzameld zijn op het RIVM, waarbij van een continue achtergrondsinname en een enkele piekdosis van 300 mg per kilogram rat werd uitgegaan. Na de fit was het model in staat de gegevens goed te beschrijven. Helaas waren er voor retinoine-zuren geen meetgegevens voorhanden, zodat voor deze componenten geen vergelijking kon plaatsvinden. Ter validatie werd de modelvoorspelling ook vergeleken met meetgegevens van twee andere dosisniveau's, te weten 100 mg en 1000 mg per kilogram rat. Een gevoeligheidsanalyse werd uitgevoerd voor die parameters waarvoor geen waarden in de literatuur of uit experiment gehaald kon worden. Het model bleek relatief gevoelig voor parameters die betrekking hadden op opname en metabolisme in de lever, te weten Sr, Smax en Ks, parameters die betrekking hebben op de klaring, te weten Cl4, Clre en Clra, en de inname snelheidsconstante Kin. Het model was relatief ongevoelig voor parameters die betrokken zijn bij het metabolisme in de darmwand, te weten Remax, Ramax, Kre en Kra.

Synopsis

Vitamin A is an essential food component, which also exhibits teratogenic effects at high dose levels, even following a single peak dose. To study the kinetics of vitamin A and its metabolites in the body, a Physiologically Based Pharmacokinetic model (PB-PK model) for the pregnant rat has been developed. The model describes the concentration of vitamin A and its metabolites in various parts of the pregnant rat body and the developing embryos as a function of time. The model only distinguishes vitamin A and the main groups of metabolites, being the retinyl esters and the retinoic acids. This division recognizes the most important chemical differences that exist. The pregnant rat body was simplified to four body compartments and blood as the transport medium connecting the compartments. The model was fitted to experimental data for vitamin A and retinyl esters derived from experiments at the RIVM, using a continuous background intake and a single peak intake of 300 mg per kg body weight. After the fit, the model was able to describe the time course of vitamin A and its metabolites. Subsequently, the model was applied to the 100 and 1000 mg/kg levels, and the predicted time course stayed within the experimental measured ranges. A sensitivity analysis of the model was performed for those parameters that could not be given values reported in literature or obtained from experiment. The model appeared to be relativily sensitive to changes in the liver vitamin A uptake and release parameters Sr, Smax and Ks, the clearance parameters Clr, Clre and Clra, and the intake rate constant Kin. The model was relativily insensitive to the parameters concerning gut wall metabolism, REmax, Ramax, Kre and Kra.
 

Gerelateerde onderwerpen

Home / Documenten en publicaties / A physiologically based pharmacokinetic model for Vitamin A and its Metabolites

RIVM De zorg voor morgen begint vandaag
Menu