RIVM logo, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Toxicity of pneumolysin and rDNA derived pneumolysin mutants in rats

Toxiciteit van pneumolysine en middels recombinant DNA techniek geproduceerde pneumolysine mutanten in de rat

Publiekssamenvatting

Pneumolysine is het belangrijkste (cyto-) toxine van Streptococcus pneumoniae. Het is toxisch voor celmembranen, activeert het complement-systeem en bepaalt mede de virulentie van pneumococcen. Pneumolysine wordt daarom als kandidaatvaccin gezien. De toxiciteit van pneumolysine zelf beperkt echter de toepasbaarheid. Daarom werden er enkele mutanten en een dubbele mutant (o.a. respectievelijk PdB en PdBD) van pneumolysine gemaakt om de toxiciteit te verminderen met behoud van beschermende immuniteit tegen het wildtype. In mannelijke ratten bleek de LD50 waarde na intraveneuze toediening (IV) voor beide mutant producten 7-10 x hoger te zijn dan voor pneumolysine (ong. 300 ipv 30-45ug/kg), maar veel lager dan verwacht op grond van in vitro vooronderzoek naar haemolytische activiteit. Er werden geen verschillen waargenomen tussen pneumolysine, PdB en PdBD wat betreft de primaire doelorganen van toxiciteit (bloedcellen en -vaten). In een sub-acute toxiciteitonderzoek had pneumolysine toediening (5 weken, 1 maal/week 5 ug of 15 ug pneumolysine /kg intraveneus of subcutaan) geen effect op orgaangewichten, bloed- en beenmergparameters, klinische chemie en immunologische testen. Pneumolysine toediening leidde tot ernstige nierschade vanwege de membraantoxische (dus ook haemolytische) activiteit van pneumolysine. Vrouwelijke ratten bleken gevoeliger voor deze nefrotoxiciteit. Tevens werd een minimale ontstekingsreactie op de SC injectieplaats waargenomen en leidde toediening van pneumolysine tot geringe immunologische veranderingen (verhoging van IgM serumspiegels en veranderingen in absolute of relatieve aantallen B en T-cellen in de milt). Daarom moet bij gebruik van een rDNA geproduceerde pneumolysine mutant in een vaccin gestreefd worden naar een product met minimale haemolytische activiteit waarbij de beschermende immuniteit gehandhaafd blijft.
 

Home / Documenten en publicaties / Toxicity of pneumolysin and rDNA derived pneumolysin mutants in rats

RIVM De zorg voor morgen begint vandaag
Menu