M.M. Riemsdijk1, B.H.Ch. Stricker2
Malaria prophylaxis becomes more and more important because of an increase of travelers to endemic malaria countries. The drugs that are used as prophylaxis are discussed and their side-effects are mentioned. There is a high incidence of side-effects from mefloquine, but in general not very serious. The results of three recently published Dutch studies are discussed. They all show that side-effects of mefloquine can occur. To detect possible side-effects one can start taking prophylaxis three weeks before departure. If necessary the prophylaxis can be changed in time.
Het profylactisch gebruik van geneesmiddelen tegen malaria wordt steeds belangrijker gezien de sterke toename van het aantal reizigers dat naar tropische gebieden. In de onderstaande tekst bespreken wij de bijwerkingen van de geneesmiddelen die ter profylaxe van malaria gebruikt worden. De veiligheid van het gebruik van deze middelen tijdens de zwangerschap of borstvoeding wordt elders in dit bulletin behandeld.
De foliumzuurantagonisten antagoneren het enzym dihydrofolaat-reductase waardoor de parasiet geen folinezuur meer kan vormen en er een elementaire bouwsteen voor nucleïnezuren gaat ontbreken. Een voorbeeld hiervan is proguanil (Paludrine®). Proguanil wordt snel geresorbeerd en omgezet in de werkzame metaboliet cycloguanil. Maximale bloedspiegels van proguanil worden binnen 3-4 uur bereikt en van cycloguanil binnen 5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 20 uur. De dosering van proguanil is afhankelijk van de leeftijd (volwassenen en kinderen vanaf 14 jaar: 200 mg per dag, kinderen 9-14 jaar 150 mg per dag, 5-8 jaar 100 mg per dag; 1-4 jaar 50 mg per dag en kinderen jonger dan 1 jaar 25 mg per dag). Het verdient de voorkeur proguanil steeds op hetzelfde tijdstip in te nemen, na een maaltijd en met water.
Proguanil wordt vaak gebruikt in combinatie met chloroquine wanneer de resistentie voor chloroquine in het gebied wijd verbreid is. De profylaxe begint op de dag van vertrek naar het malariagebied en moet voortgezet worden tot ten minste vier weken na vertrek uit het desbetreffende gebied.
Chloroquine en hydroxychloroquine zijn voorbeelden van de 4-aminochinolinederivaten en zijn structureel verwant aan kinine. Het werkingsmechanisme van deze stoffen bij malaria is nog niet geheel opgehelderd. De middelen hebben een bloedschizonticide werking. Ze doden aseksuele erythrocytaire vormen van plasmodia en histolytische amoeben en hebben tevens anti-inflammatoire eigenschappen. Chloroquine wordt na orale toediening vrijwel volledig geresorbeerd en in hoge concentraties onveranderd opgeslagen in lever, nieren, milt, longen en melanine bevattende cellen in ogen, huid, hersenweefsel en ruggemerg. De plasma halfwaardetijd is dosisafhankelijk en kan 3-5 dagen bedragen. De dosering is afhankelijk van de leeftijd. Bij volwassenen bedraagt deze 300 mg per week na een startdosis van 300 mg per dag op 2 achtereenvolgende dagen. De profylaxe start bij voorkeur 1-2 weken voor aankomst in het endemisch gebied en wordt voortgezet tot vier weken na vertrek uit het endemisch gebied.
Mefloquine (Lariam®) is een 4-aminochinoline methanol-derivaat en is structureel verwant aan kinine en chloroquine. Het is werkzaam tegen alle soorten van malaria inclusief chloroquine- of multiresistente stammen van P.falciparum. Het werkingsmechanisme van mefloquine is tot op heden niet opgehelderd maar wordt verondersteld vergelijkbaar te zijn met dat van chloroquine. Mefloquine wordt snel geresorbeerd en zeer traag uitgescheiden. De halfwaardetijd ligt tussen de 11 en 37 dagen. Bij een wekelijkse dosering neemt de plasmaspiegel geleidelijk toe om na ongeveer zeven weken een 'steady state' te bereiken. De profylactische dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht maar bedraagt doorgaans 250 mg per week. De behandeling dient drie weken voor vertrek naar het endemische gebied te worden gestart en na vertrek uit dit gebied vier weken te worden voortgezet.
In tabel 1 zijn de bijwerkingen weergegeven die in de literatuur toegeschreven zijn aan het gebruik van proguanil, chloroquine en mefloquine. Tijdens het gebruik van proguanil komen voornamelijk ulceraties van mond- en keelholte en maag-darmklachten voor. De incidentie van deze bijwerkingen wordt geschat op 10-40%. (Hydroxy) Chloroquine heeft een smalle therapeutische breedte en veroorzaakt veel bijwerkingen wanneer het in hoge doseringen gebruikt wordt. Maagdarmstoornissen, huidreacties en afwijkingen van het bloedbeeld kunnen voorkomen. Tevens zijn visusstoornissen en retinopathie bekende bijwerkingen van chloroquine. Neurologische symptomen beginnen met duizeligheid, braken en hoofdpijn en verergeren snel tot depressie van het centrale zenuwstelsel.
Tabel 1. Bijwerkingen van malariaprofylactica |
|||
|---|---|---|---|
| Proguanil | (hydroxy) Chloroquine | Mefloquine | |
| Misselijkheid/braken | + | + | + |
| Maagpijn | + | - | - |
| Diarree | + | + | + |
| Buikpijn | + | - | + |
| Anorexie | + | + | + |
| Ulceratie van mond en keelholte | + | - | - |
| Stomatitis | + | - | - |
| Huidreacties | + | + | + |
| Depigmentatie | - | + | - |
| Haaruitval | + | + | + |
| Malaise | - | - | + |
| Lichtovergevoeligheid | - | + | - |
| Retinopathie | - | + | - |
| Gehoorverlies | - | + | - |
| Hypotensie | - | + | + |
| Spier / gewrichtspijn | - | - | + |
| Zweten | - | - | + |
| Visusstoornissen | - | + | + |
| Duizelig | - | + | + |
| Evenwichtsstoornis | - | - | + |
| Hoofdpijn | - | - | + |
| Slaperigheid | - | - | + |
| Slaapstoornissen | - | - | + |
| Agitatie | - | + | + |
| Angst | - | - | + |
| Verwardheid | - | + | + |
| Rusteloosheid | - | - | + |
| Concentratiestoornis | - | - | + |
| Depressie | - | + | + |
| Agressiviteit | - | + | + |
| Hallucinaties | - | - | + |
| Psychotische reactie | - | + | + |
| Paranoïde reactie | - | - | + |
| Convulsie | - | + * | + |
| Persoonlijkheidsveranderingen | - | + | + |
| * bij epileptici | |||
De incidentie van bijwerkingen tijdens het gebruik van mefloquine is hoog, en wordt in de literatuur aangegeven als variërend van 47-90% bij volwassenen tot 57-61% bij kinderen. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen mild van aard en de incidentie van bijwerkingen halveert ongeveer wanneer het gebruik gecontinueerd wordt. In twee vergelijkende trials is aangetoond dat de incidentie van bijwerkingen gedurende het profylactisch gebruik van mefloquine vergelijkbaar is met het optreden van bijwerkingen gedurende het gebruik van chloroquine (37-47% versus 47-49%). De incidentie van ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen wordt geschat op 1-5 per 10.000 gebruikers en van milde neuropsychiatrische klachten wordt zeer wisselend opgegeven, variërend van 2-22% van de gebruikers. De incidentie van misselijkheid werd geschat op 3.2-30% van de gebruikers bij profylactisch gebruik. Dermatologische klachten zoals exantheem, pruritus en urticaria zijn gemeld bij 1-11% van de gebruikers.
De afgelopen jaren is mefloquine regelmatig in de lekenpers aan de orde gesteld, waarbij de vraag steeds speelt of de neuropsychiatrische effecten van mefloquine naar ernst en frequentie aanvaardbaar zijn. Helaas is op dit moment onvoldoende bekend over de frequentie van deze effecten. Neuropsychiatrische effecten, zowel na therapeutische als profylactische behandeling met mefloquine, werden meerdere keren beschreven. De meldingen hadden voornamelijk betrekking op jonge mensen zonder psychiatrische voorgeschiedenis die veelal geen andere geneesmiddelen gebruikt hadden. De klachten die gemeld werden betroffen voornamelijk milde vormen van depressiviteit, angst en slapeloosheid. Op dit moment wordt geschat dat ernstige neuropsychiatrische klachten, zoals psychosen, voorkomen bij 1 op de 13.000 gebruikers.
Onlangs is er een artikel verschenen waarin gesuggereerd werd dat bij mefloquinegebruik niet meer klachten zouden optreden dan bij gebruik van andere malariaprofylaxe.9 Het doel van dit onderzoek was het in kaart brengen van gezondheidsklachten tijdens en na de reis bij gebruikers van mefloquine en deze te vergelijken met die bij andere reizigers naar de tropen. In het onderzoek werden 450 reizigers benaderd met vragenlijsten waarvan 321 hun medewerking verleenden (92 reizigers die geen malariaprofylaxe gebruikten, 109 reizigers die proguanil of de combinatie proguanil/chloroquine gebruikten en 120 reizigers die mefloquine gebruikten). In dit onderzoek had 16% van de mefloquine en 8% van de proguanil of proguanil/chloroquine gebruikers last van duizeligheid en 11 versus 3% slaapstoornissen. De conclusie van dit onderzoek was dat mefloquine niet meer slaapstoornissen en somberheid veroorzaakt dan proguanil of de combinatie van proguanil en chloroquine.
In dezelfde tijd werden er twee andere Nederlandse onderzoeken beschreven met een vrijwel gelijkluidende vraagstelling, uitgevoerd in de Travel Clinic van het Havenziekenhuis in Rotterdam10 en bij de GGD Maastricht.11 Het Rotterdamse onderzoek heeft 1791 reizigers benaderd waarvan er 1501 (84%) gereageerd hebben. In dit onderzoek werd duidelijk onderscheid gemaakt tussen gebruikers van proguanil en de combinatie van proguanil en chloroquine. De resultaten toonden dat slaapstoornissen vaker voorkomen bij het gebruik van mefloquine dan bij het gebruik van proguanil en bij reizigers die geen malariaprofylaxe gebruikten. Ernstige neuropsychiatrische klachten werden niet gevonden in dit onderzoek. Het Maastrichtse onderzoek heeft 454 reizigers telefonisch benaderd (300 reizigers namen deel aan het onderzoek) en heeft dezelfde onderzoeksgroepen vergeleken. De conclusies van dit onderzoek waren dat bijwerkingen (zoals depressie, en jeuk) tijdens het gebruik van mefloquine veelvuldig voorkwamen en dat de compliance verminderd was door deze bijwerkingen. De resultaten van het Rotterdamse en het Maastrichtse onderzoek worden ondersteund door de internationale literatuur waaruit blijkt dat neuropsychiatrische bijwerkingen tijdens het gebruik van mefloquine kunnen voorkomen.4,5,6
Geneesmiddelen die ter profylaxe van malaria worden gebruikt kunnen bijwerkingen veroorzaken. Een goede malariaprofylaxe is belangrijk maar het dient zoveel mogelijk vermeden te worden dat dit gepaard gaat met ernstige bijwerkingen. Mefloquine kan waarschijnlijk milde tot ernstige neuropsychiatrische verschijnselen veroorzaken. Een mogelijkheid om deze bijwerkingen nog voor de reis te detecteren is het starten van profylactische toediening drie weken voor de vertrekdatum. De eventueel optredende bijwerkingen kunnen dan nog voor vertrek beoordeeld worden door de reiziger en (GGD) arts. Zonodig kan de malariaprofylaxe gewijzigd worden en de reiziger toch goed beschermd op reis gaan.
In het artikel van Riemsdijk en Stricker "Bijwerkingen van malariaprofylaxe" wordt geadviseerd de chloroquine 1-2 weken van te voren te beginnen te slikken. Dat is niet het advies zoals het gegeven wordt in het huidige malariabulletin.
Het advies is om te beginnen op de dag van vertrek naar malaria-gebied en dan 2 opeenvolgende dagen 300mg chloroquine base te slikken gevolgd door eenmaal 300mg chloroquine per week.
Herbert Schilthuis MD. Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR), Amsterdam
Tel : +31-20-6201 829
Fax : +31-20-5555 152
E-mail : Hschilth@lcr.nl
http://www.lcr.nl
|
|
Copyright © 1997 RIVM/CIE
Update: maandag 15 december-1997 14:45