Laboratorium voor Infectieziekteonderzoek (LIO), RIVM, Bilthoven, T.G. Kimman
Tabel 1. Chronische aandoeningen die met infecties zijn geassocieerd. | ||||||||||||||||||||||
|
Infecties lijken een rol te spelen bij een groot aantal chronische aandoeningen. Het is zeker niet zo dat alle chronische ziekten infectieus zijn, zoals onlangs gesuggereerd in een overzichtsartikel,1 maar de lijst van chronische ziekten waarbij infectieuze agentia mogelijk of vermoedelijk een etiologische rol spelen groeit gestaag (tabel 1). Onlangs werd daar ook in het Infectieziekten Bulletin een voorbeeld van behandeld.2 In dit fascinerende terrein doen zich echter een aantal vragen en problemen voor:
Zo speelt Chlamydia pneumoniae waarschijnlijk een rol in de pathogenese van atherosclerose. Toch zijn er patiënten met atherosclerose die geen aanwijzingen hebben voor een Chl. pneumoniae infectie. Humaan immunodeficiency virus (HIV) en humaan herpes virus type 8 (HHV-8) zijn gezamenlijk verantwoordelijk voor Kaposi’s sarcoom, maar beide virussen afzonderlijk kunnen Kaposi’s sarcoom niet veroorzaken en de pathogenese is onbekend. Omdat de causale rol van micro-organismen bij chronische aandoeningen vaak zo lastig is te bewijzen worden diverse criteria gehanteerd om zo’n rol aannemelijker te maken (tabel 2).
Tabel 2. Aanwijzingen voor een causale rol van een micro-organisme bij een chronische ziekte. | ||
|
Diabetes mellitus type I of "insulin-dependent diabetes mellitus" (IDDM) is een T-cel gemedieerde autoimmuunziekte van de ß cellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. De incidentie van deze ziekte is gedurende de afgelopen drie decennia gestegen. Er zijn al enige tijd aanwijzingen dat een infectieuze component bij IDDM een rol speelt.3 IDDM kan namelijk regionaal een epidemie-achtig en seizoensgewijs verloop hebben. Soms wordt in het begin van de zieke enterovirus-specifiek IgM aangetoond. Ook kan in proefdiermodellen door experimentele infectie met meerdere micro-organismen diabetes mellitus geïnduceerd worden. Ondanks dergelijke aanwijzingen is er tot nu toe niet een eenduidige associatie gevonden tussen een bepaald pathogeen micro-organisme en IDDM. Daarnaast blijken meerdere genen betrokken te zijn bij het familiair voorkomen van de ziekte, waarbij genen van het major histocompatibility complex (MHC) klasse II de voornaamste zijn.4 Onduidelijk is wat de exacte rol van MHC klasse II moleculen is, en hoe de autoreactieve T cellen geactiveerd worden en in de pancreas terecht komen. Voor de activatie van autoreactieve T cellen zijn twee mechanismen voorgesteld: moleculaire mimicry, en bacteriële of virale superantigenen. Moleculaire mimicry houdt in dat antigenen van micro-organismen antilichamen en T cellen opwekken die kruisreageren met gastheerantigenen, bijvoorbeeld in de pancreas. Dit kan vervolgens tot auto-immuniteit leiden. Het is echter nog niet overtuigend bewezen dat moleculaire mimicry betrokken is bij het ontstaan van IDDM.5 Superantigenen zijn microbiële eiwitten die een interactie tot stand brengen tussen MHC klasse II moleculen op antigeen-presenterende cellen en é é n of meer Vß ketens van de T cel receptor op polyclonale T cellen.6 Deze cellen worden door de interactie met het superantigeen geactiveerd. Enterotoxinen van staphylococcen kunnen zo tot het dramatische ziektebeeld van tamponziekte leiden, omdat 2 - 20 % van alle T cellen geactiveerd worden en cytokinen gaan produceren. Een gewoon antigeen activeert slechts 0,001 tot 0,01 % van de T cellen.
Recent verscheen een opmerkelijk artikel dat mogelijk een nieuw licht werpt op IDDM.7 Hoewel het werk nog preliminair is, worden interessante nieuwe perspectieven voor beter begrip van deze ziekte geopend. Conrad et al7 beschrijven in dit artikel een nieuw endogeen retrovirus, IDDMK1,222, dat normaal als proviraal DNA in het humane genoom aanwezig is, maar waarvan RNA is aangetoond in het plasma van enkele patiënten in het acute stadium van hun ziekte. Net als bij enkele andere retrovirussen codeert het IDDMK1,222 genoom voor een superantigeen. Het retrovirale env gen blijkt te functioneren als superantigeen voor T cellen met Vß 7 keten.
Als model voor het ontstaan van IDDM stellen de auteurs nu de volgende reeks gebeurtenissen in genetisch gevoelige individuen voor. Het endogene retrovirale IDDMK1,222 DNA wordt onder invloed van endogene of exogene prikkels tot expressie gebracht. Endogene prikkels kunnen steroïde hormonen zijn die in de puberteit gaan circuleren en die aangrijpen op het hormone response element (HRE) in het virale genoom. Exogene prikkels kunnen ubiquitair voorkomende micro-organismen zijn als herpes- en enterovirussen. Activatie van het retrovirale genoom in professionele, MHC klasse II-positieve antigeen-presenterende cellen leidt tot expressie van het virale superantigeen en daardoor tot polyclonale activatie van alle Vß 7 positieve T cellen. Activatie van het virale genoom blijkt uit de productie van viraal mRNA en reverse transcriptase (RT) activiteit, een enzym dat specifiek is voor retrovirussen. Onder de geactiveerde T cellen bevinden zich autoreactieve T cellen, die nu, dankzij hun geactiveerde status, de pancreas kunnen infiltreren en specifiek de ßcellen in de pancreas kunnen destrueren. Als de ßcellen in de eilandjes van Langerhans beschadigd raken komen andere cellulaire antigenen vrij die de autoimmuunrespons op gang houden en uitbreiden, een fenomeen dat bekend staat als "determinant spreading".
Het beschreven pathogenetisch model berust op de volgende experimentele bevindingen. In gekweekte eilandjes van Langerhans van twee IDDM patiënten werd RT activiteit vastgesteld, een indicatie voor expressie van een retrovirus. Omdat RT activiteit ook gevonden werd in gekweekte miltcellen, zijn leukocyten een waarschijnlijker bron voor de RT activiteit dan pancreascellen. Vervolgens werd met moderne PCR technieken uit de verkregen kweken een volledig retroviraal RNA genoom geïsoleerd. Hierbij werd gebruik gemaakt van geconserveerde retrovirale sequenties. De sequentie van dit nieuwe retrovirus, IDDMK1,222, vertoont overeenkomsten met die van andere endogene humane retrovirusen (die op hun beurt verwant zijn aan mouse mammary tumor viruses en het Jaagsiekte retrovirus van schapen), maar het heeft een uniek restrictiepatroon. Bovendien verschillen de coderende regio’s voor ten minste 5 - 10 % van die van reeds beschreven retrovirussen. Vervolgens werden PCRs ontwikkeld die respectievelijk viraal DNA en RNA amplificeren. Viraal RNA werd aangetoond in de RT-positieve kweken, in het plasma van 10 patiënten met recent verkregen IDDM, maar niet in het plasma van 10 niet-diabetische controles. Viraal DNA daarentegen werd zowel bij de diabetische patiënten als bij de controles gevonden, wat aangeeft dat IDDMK1,222 waarschijnlijk een normaal voorkomend endogeen retrovirus is dat tot expressie komt in leukocyten van IDDM patiënten, maar niet bij controles.
>De volgende experimenten waren gericht op het identificeren van een viraal superantigeen. Monocyten waarin fragmenten van het IDDMK1,222 genoom gebracht waren, stimuleerden T cellen van de Vß 7 familie (maar niet van de Vß 8 en Vß 12 families) tot deling. Deze bevinding wijst op een superantigeen, evenals de bevinding dat de stimulatie wel afhankelijk was van de aanwezigheid van MHC klasse II moleculen, maar niet, zoals bij klassieke T cel antigenen, MHC-gerestricteerd was. MHC-restrictie houdt in dat een T cel alleen antigeen herkent als fragmenten van het antigeen door een bepaald, meestal lichaamseigen, MHC molecuul worden gebonden. Ten slotte werd met een serie deletiemutanten vastgesteld dat deze superantigeen-activiteit gecodeerd wordt door het env gen.
De door Conrad et al7 beschreven bevindingen zijn nog onvoldoende om te stellen dat het door hen beschreven retrovirus IDDMK1,222 voldoende of noodzakelijk is om het optreden van IDDM te verklaren. Daarvoor zijn te weinig patiënten onderzocht. Wel wordt een aantrekkelijke hypothese beschreven die aan de in tabel 2 genoemde criteria getoetst kan worden. Zo wordt een plausibele pathogenese beschreven, die ruimte laat voor een verklaring voor genetische predispositie. Genetische predispositie kan zowel berusten op verticale transmissie van endogeen retrovirus (een mobiel genetisch element), als op overerving van MHC. Tevens wordt een verklaring geboden voor het in tijd en plaats geclusterd optreden van IDDM. Infectieuze transmissie van IDDMK1,222 zelf kan namelijk niet worden uitgesloten, maar activatie van endogeen IDDMK1,222 door ubiquitaire entero- of herpesvirussen is eveneens mogelijk. Activatie van endogeen IDDMK1,222 door geslachtshormonen die aangrijpen op het virale HRE kan een verklaring bieden voor de hoge incidentie van IDDM tijdens de puberteit (10 - 14 jaar). De veronderstelde pathogenese kan verklaren waarom autoreactieve T cellen geactiveerd raken en de pancreas infiltreren. Een intrigerende vraag is of, en zo ja waarom, de autoimmuniteit zich beperkt tot de eilandjes van Langerhans. Mogelijk spelen endogene retrovirale superantigenen een vergelijkbare rol bij andere autoimmuunziekten. Het model van Conrad et al7 sluit niet uit dat een andere, onbekende trigger tot ontsteking in de eilandjes van Langerhans leidt en dat in het verloop van deze ontsteking retrovirale superantigenen tot expressie komen. Expressie van het virale superantigeen is dan geen oorzaak maar slechts medeoorzaak of gevolg. Een andere vraag is waarom het endogene retrovirale IDDMK1,222 genoom geconserveerd is en of het codeert voor nuttige eiwitten.
Conrad et al7 wekken de indruk dat IDDMK1,222, net als andere endogene retrovirussen bij zoogdieren, zeer frequent als proviraal DNA in humaan chromosomaal DNA aanwezig is en dus verticaal wordt overgedragen. De vraag is of dat ook in de Nederlandse populatie het geval is. Belangrijke vragen zijn welk percentage van IDDM in Nederland geassocieerd is met IDDMK1,222, hoe IDDMK1,222 overgedragen wordt, wat de invloed van de chromosale insertieplaats van IDDMK1,222 is, en welke andere infectieuze en omgevingsfactoren medeverantwoordelijk zijn voor IDDM.
 |
 |
Copyright © 1998 RIVM/CIE
Update: 11-Sep-98 17:06:36