Anaplasmose

Synoniemen:  HGA = Humane Granulocytaire Anaplasmose

                       HME = Humane Monocytaire Ehrlichiose

                       Sennetsu fever

Humane ehrlichiosen zijn zoönosen, veroorzaakt door gramnegatieve rickettsia-achtige bacteriën die in phagosomen van witte bloedcellen leven. Tot dusver zijn er drie ehrlichia-species bekend die pathogeen zijn voor de mens, zij veroorzaken Humane Granulocytaire Anaplasmose (HGA), Humane Monocytaire Ehrlichiose (HME) en Sennetsu-fever.
De overdracht van HGA en HGM vindt plaats via teken. Sennetsu-fever wordt waarschijnlijk overgedragen via het eten van rauwe vis. Dezelfde tekensoorten die anaplasmose overdragen, dragen ook Borrelia burgdorferi en Babesia microti over zodat co-infecties met deze microorganismen mogelijk zijn.(Duf97, Mit96, Nad97, Mag95)
Voor de Nederlandse situatie vormt anaplasmose op dit moment geen ernstig probleem. In de huisartsenpraktijk zal eerder aan de ziekte van Lyme worden gedacht. De behandeling hiervan is echter ook effectief voor anaplasmose.

2.1 Pathogenese (Man95, Goo96, Sch96, Bak96)

Ehrlichiaezijn obligaat intracellulair levende micro-organismen. Na een tekenbeet komen ze via de huid in het bloed en de lymfe. De verwekker van HGA nestelt zich onder andere in neutrofiele- en eosinofiele granulocyten, de verwekker van HME en Sennetsu fever in monocyten en macrofagen. Via de bloedbaan circuleren ze daarna door het lichaam en bereiken diverse organen, het beenmerg, de lymfklieren, milt en lever. Kort (binnen 1 week) na de besmetting ontwikkelen zich ‘morulae’ (Latijn: morus = moerbei: bolvormige groep cellen) in of buiten de granulocyten, welke in de derde week weer verdwijnen. De morulae zijn een kenmerk van een ehrlichia-infectie. Antistoffen ontwikkelen zich na 2 tot 3 weken. Desondanks kunnen de micro-organismen zich soms lange tijd handhaven. In het beenmerg, de lymfklieren en andere organen ontstaan ontstekingsreacties. Uitingen van de infectie in het beenmerg zijn: anemie, leukopenie en thrombocytopenie. Ook ontstaan lymfadenopathie en geringe levercelstoornissen. Na ongeveer 3 weken verdwijnen deze afwijkingen meestal spontaan, al kan het micro-organisme veel langer persisteren.

2.2 Incubatieperiode

De incubatietijd bedraagt 7 tot 10 dagen (maximaal 60 dagen).

2.3 Ziekteverschijnselen

Het klinisch beeld van HGA en HME is onderling weinig verschillend. Vrijwel altijd is er sprake van een acuut, influenza-achtig ziektebeeld met zware hoofdpijn, koorts, spierkrampen en algemene malaise. In 30% van de gevallen wordt ook braken en hoesten waargenomen IJd98). Bij 30% van de HME-gevallen wordt een exantheem waargenomen (Mcq99). Cutane verschijnselen bij HGA zijn hoogst ongebruikelijk (Ijd98). Leverfunctie-, nierfunctie- en stollingsstoornissen komen frequent voor, vaak samen met trombocytopenie, anemie, leukopenie en matig verhoogde levertransaminasen. Ook het centrale zenuwstelsel kan aangedaan worden. De patiënt is dan verward.

Vaak treedt na een ziekte van enkele dagen een spontaan herstel op, soms worden patiënten ernstig ziek. Zij hebben een septisch beeld en bloedingen. Het kan zijn dat hemodialyse nodig is of intubatie op basis van ‘adult respiratory distress syndrome’. De gerapporteerde ‘case-fatality’ in de Verenigde Staten is 5% bij HME en 10% bij HGA (Mcq99), maar waarschijnlijk is het percentage infecties met fatale afloop veel lager. In toenemende mate blijkt, zowel uit serologisch onderzoek als uit klinische bevindingen, dat dubbelinfecties van HGA en HME en van Ehrlichia en Borrelia kunnen voorkomen. Dit gegeven is van belang als een patiënt met de ziekte van Lyme niet met tetracycline/doxycycline wordt behandeld.
Het klinisch beeld van Sennetsu-fever vertoont gelijkenis met mononucleosis infectiosa: gegeneraliseerde lymfadenopathie met hoofdpijn, myalgie en soms geringe levertransaminase stijging, waarna spontaan herstel volgt. Deze aandoening werd tot nu echter alleen in Japan gevonden en is niet geassocieerd met tekenbeten, maar het gevolg van het eten van rauwe vis.
Anno 2000 moet bij ‘fever of unknown origin’ anaplasmose in de differentiaal diagnose voorkomen. Afhankelijk van de anamnese moet voor personen die de Verenigde Staten bezocht hebben ook Rocky Mountain Spotted Fever (RMSF) in de differentiaal diagnose betrokken worden. Het kenmerkende exantheem met vasculitis en petechiën bij RMSF ontbreekt bij HME/HGA.

2.4 Verhoogde kans op ernstig beloop

Ouderen en immuno-incompetenten lijken een verhoogd risico te hebben op een ernstig beloop en mogelijk een hogere case fatality rate (Chi00, CdC95).

2.5 Immuniteit

Over de cellulaire immuniteit, het klaren van de infectie, maternale antistoffen en Ehrlichia in de moedermelk is nog niets beschreven. Inmiddels is wel gebleken dat door infectie antilichaamproductie ontstaat, waarbij in vrijwel alle gevallen antilichamen, onder andere tegen een 44 kDa membraaneiwit, gevormd worden (hiervan wordt gebruik gemaakt bij de diagnostiek, zie paragraaf 3.2). Anaplasmose kan leiden tot een verminderde afweer (neutropenie) waardoor ernstige en soms fatale secundaire bacteriële-, gist- of schimmelinfecties kunnen ontstaan.

3.1 Verwekker

De verwekkers van humane ehrlichia-infecties, E. chaffeensis(HME), E. equi en E. phagocytophila, zijn geclassificeerd als één soort binnen een nieuwe familie: Anaplasma phagocytophilia (HGA) (Dum01). Daarnaast de niet door tekenbeten, maar waarschijnlijk door rauwe vis, overgedragen E. sennetsu. Het zijn kleine gramnegatieve bacteriën, verwant aan Rickettsiae, die obligaat intracellulair groeien.
De verschillende ehrlichiae zijn onderling te onderscheiden op moleculair niveau door een andere nucleotide volgorde in de 16S-ribosomale-RNA-genen.

3.2 Diagnostiek

De belangrijkste pijler van de diagnostiek is de anamnese: een acuut influenza-achtig ziektebeeld in combinatie met het verhaal van een tekenbeet in een gebied waarvan bekend is dat er veel teken van het Ixodes-complex voorkomen èn waar Ehrlichiae endemisch zijn. Aangezien in 50% van de gevallen tekenbeten onopgemerkt blijven, sluit het ontbreken van een tekenbeet in de anamnese een ehrlichia-infectie zeker niet uit.
Kweken vanuit de buffycoat (Wil98) is tegenwoordig mogelijk, maar niet eenvoudig toepasbaar voor routinediagnostiek. In de acute fase kan in Giemsa-gekleurde perifere bloeduitstrijkjes naar de klassieke ‘morulae’ in de granulocyten gezocht worden (HGA). In geval van HME moet naar morulae in de monocyten worden gezocht. Deze methode is zeer specifiek, maar weinig gevoelig. De meest gebruikte laboratoriummethode voor het aantonen van HGA en HME is gebaseerd op antistoffen met behulp van de directe immunofluorescentie (IFA). Een antistoftiter van >80 of een seroconversie tegen E. chaffeensis/E. equi/E. phagocytophila is een veelal laat (> 4 weken) serologisch bewijs. De IFA-serologie is relatief eenvoudig uit te voeren, maar is matig specifiek waardoor soms fout-positieve reacties kunnen ontstaan. PCR op bloedcellen (16SrRNA gen) kan gebruikt worden voor diagnose in de acute fase van de ziekte, wanneer de serologie nog negatief is. Deze test is zeer gevoelig en specifiek, maar niet geschikt voor late diagnostiek.
Het RIVM voert IFA-serologie en ontwikkelt een immunoblot met het 44 kDa recombinant antigeen van HGA. Verder beschikt het RIVM ook over een experimentele PCR voor detectie van HGA in EDTA-bloed van recent geïnfecteerde patiënten. Het AMC ontwikkelt een ELISA waarbij het 44 kDa recombinant antigeen van HGA gebruikt wordt.

4.1 Reservoir

Het reservoir voor HGA en HME wordt gevormd door kleine knaagdieren, schapen, paarden en runderen (meest HGA), herten en reeën (meest HME). Vanuit deze reservoirs worden de teken besmet.
De ehrlichia-specie die Sennetsu-fever veroorzaakt, komt waarschijnlijk voor in vlooien of parasieten van vissen.

4.2 Besmettingsweg

Op epidemiologische en anamnestische gronden bestaat het sterke vermoeden dat tekenbeten van het Ixodes complex, Amblyomma americanum en misschien ook Dermacentor variabilis,Ehrlichiae kunnen overbrengen. Mens-op-mensbesmetting kan uitsluitend plaatsvinden door bloedtransfusie en via verticale transmissie (Mei97, Hor98). De vector voor E. sennetsu, alleen voorkomend in Zuidwest-Japan en Maleisië, is nog onbekend, maar vermoed wordt dat consumptie van rauwe vis met besmette vlooien of parasieten de overdrachtsweg is.
De mens wordt besmet met HGA via de beet van een geïnfecteerde harde teek meestal behorend tot het Ixodes-complex. Deze vector heeft een levenscyclus van 2 tot 3 jaar waarin hij 3 stadia doorloopt: larve (0,5-1 mm groot), nimf (1-1,5 mm groot) en volwassen teek (3-10 mm groot). In elk stadium voedt de teek zich éénmaal met bloed van de gastheer, dit gebeurt in de actieve periode van maart tot november. De mens wordt geparasiteerd door voornamelijk nimfen en volwassen teken, wier bloedmaal respectievelijk 4 à 5 en 7 dagen duurt. Kinderen worden ook nog wel eens geparasiteerd door larven, die echter nauwelijks een rol spelen bij de overdracht. De teken bevinden zich in hun actieve periode op de toppen van hoge grassprieten en in laag struikgewas (tot circa een meter hoogte) waar zij wachten om zich aan een geschikte gastheer te hechten. Wanneer de teek op de kleding terechtkomt, zal hij voortkruipen totdat hij zich aan de huid kan hechten. Ook huisdieren (honden) kunnen de teken bij zich dragen en geïnfecteerd worden. Zij spelen geen rol in de directe overdracht op de mens. In een muizenmodel is bepaald dat de duur van de hechting van de teek die nodig is voor besmetting met HGA 36 uur bedroeg (Wil98). In de literatuur wordt 24-48 uur na de hechting van de teek genoemd als mogelijke interval voor een besmetting van de mens met HGA(Pet97, Duf97).

4.3 Besmettelijke periode

Tijdens de perioden waarin de teken actief zijn, te weten het voorjaar, in mindere mate de zomer en weer vooral in het najaar.

4.4 Besmettelijkheid

Besmetting via bloedtransfusie en verticale transmissie is beschreven (zie paragraaf 4.2). Het is onbekend wat in Nederland de kans op anaplasmose is na één tekenbeet.

6.1 Risicogroepen

Contactmogelijkheid met teken is risicoverhogend. Met name personen die veelvuldig verblijven in de habitat van Ixodes ricinus tijdens het actieve seizoen (maart-november) vormen een risicogroep: bijvoorbeeld jagers en bosarbeiders. Maar ook kampeerders en wandelaars die frequent deze gebieden bezoeken behoren tot de risicogroep.

6.2 Verspreiding in de wereld

Voor HME zijn al meer dan 500 gevallen in de wereldliteratuur beschreven. Voor HGA nog veel meer, alleen al in Connecticut in 1998 meer dan 200.
HGA komt voor in de Verenigde Staten, Europa en Azië (Bak94, Pet97). Er zijn gevallen van HGA bekend in Nederland (Ijd98), Duitsland en Zwitserland (Ijd98), Noorwegen, Zweden (Dum97), Verenigd Koninkrijk (Sum95), België (Pie95) en Portugal. Een deel van de diagnoses bij deze gevallen berust echter alleen op serologische bepalingen en is daardoor onzeker.
De seroprevalentie is in sommige delen van Europa hoog (11-13%), zo is op de Koster eilanden voor de Zweedse kust de seroprevalentie gelijk aan die van Lymeziekte! Dit correleert echter niet met het aantal ziektegevallen.
HME is alleen nog maar in de Verenigde Staten en Thailand waargenomen, waardoor voor de Nederlandse situatie vooral HGA van belang is.
Bij terugkomst van zieke bezoekers of toeristen uit de Verenigde Staten of Thailand, ‘moet’ bij koorts eci aan HGA of HME worden gedacht. Als bij een bezoeker van Thailand de diagnostiek van malaria negatief is of als de malariatherapie geen effect heeft, moet HME in de differentiaaldiagnose worden opgenomen.

6.3Voorkomen in Nederland

In Nederland is eind 1998 voor het eerst een geval van anaplasmose, veroorzaakt door HGA, gediagnostiseerd met een positieve serologie en PCR (Mei97). Verder zijn er geen gegevens bekend over de prevalentie en incidentie van anaplasmose in Nederland. Wel werd in 45% bij van reeën afkomstige teken ehrlichia-dna aangetoond. Meer dan de helft van deze positieve teken bevatten ehrlichia-species behorend tot de E. phagocytophila en HGA-groep (Chi00). Uit onderzoek van teken gevangen in de vegetatie bleek dat slechts 15% van deze teken besmet was met ehrlichia-species (niet gepubliceerd).

Volwassenen: doxycycline 2dd 100 mg zeven dagen. Kinderen jonger dan acht jaar: claritromycine 2dd 7,5 mg/kg zeven dagen. Doch veel gevallen genezen ook zonder behandeling. Belangrijk om te weten is, dat met deze therapie ook een eventueel gelijktijdige infectie door borreliae wordt meebehandeld (Nad97). Bij geïnfecteerde zwangeren en kinderen onder de acht jaar mag geen tetracycline worden gegeven. Rifampicine is voor hen een alternatief (Chi00), maar de geschiktheid ervan voor de behandeling van anaplasmose staat nog niet voldoende vast (Ijd98).

Zie voor uitgebreide informatie over de behandeling de richtlijn van de Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid: 

http://customid.duhs.duke.edu/NL/Main/Diagnosis.asp?DiagnosisID=240

8.1 Immunisatie

Niet mogelijk.

8.2Algemene preventieve maatregelen

Adviezen ter voorkoming van een tekenbeet in endemische gebieden tijdens het ‘teken-seizoen’, van maart tot november:

·        Blijf op de paden en vermijd hoog gras en struikgewas.

·        Draag bedekkende kleding (lange broek, broekspijpen in de sokken, stevige schoenen).

·        Zet kinderen een pet op (teken vallen op het hoofd).

·        Smeer de onbedekte huid en broek/sokken in met insectenwerende producten die deet bevatten. Impregneer eventueel kleding met permethrine. Dit advies wordt voor gewone toeristen en/of burgers niet aanbevolen. Bij gebruik van middelen die deet bevatten, is voorzichtigheid geboden bij excessief gebruik. Deze middelen kunnen schadelijk zijn voor het zenuwstelsel.

·        Kampeer niet aan de bosrand en niet langs de omzoming van een camping.

Adviezen ter voorkoming van anaplasmose na een tekenbeet:

·        Onderzoek het lichaam (bij elkaar) grondig op teken aan het einde van de dag.

·        Verwijder de teek zo snel mogelijk, liefst binnen 24 uur.

·        Verwijder de teek door met een pincet de ‘kop’ dicht bij de huid vast te pakken en enige keren rond te draaien zonder de teek vooraf te ‘behandelen’ met chemicaliën.

·        Brand de teek niet uit, gebruik geen olie om de teek te verdoven.

·        Desinfecteer na het verwijderen de beetplaats met jodiumtinctuur of alcohol 70%.

·        Noteer de datum van de tekenbeet.

Indien een acuut, influenza-achtig ziektebeeld met zware hoofdpijn, koorts en spierkrampen optreedt de huisarts consulteren voor diagnostiek en behandeling.

9.1Bronopsporing

Niet nodig.

9.2Contactonderzoek

Niet nodig.

9.3Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Geen.

9.4Profylaxe

Niet geïndiceerd. Alleen behandelen indien symptomen optreden. Zie ook paragraaf 7. Profylaxe met antibiotica na een tekenbeet in de zwangerschap staat ter discussie en is naast de kans om geïnfecteerd te zijn geraakt, ondermeer afhankelijk van de mate van voorkomen van geïnfecteerde teken in dat gebied (Hor98).

9.5Wering van werk, school of kinderdagverblijf

Anaplasmose is niet van mens op mens overdraagbaar. Wering is niet van toepassing.

10.1Meldingsplicht

Geen.
Gezien de zeldzaamheid qua voorkomen in Nederland lijkt het voor de hand te liggen GGD en LCI/RIVM op de hoogte te stellen.

10.2 Inschakelen van andere instanties

Niet nodig.

10.3Andere richtlijnen

Geen.                                      

10.4Landelijk beschikbaar voorlichtings- en informatiemateriaal

Niet specifiek gericht op anaplasmose, er bestaan wel folders gericht op het voorkomen van tekenbeten (zie richtlijn Lymeziekte).

10.5 Literatuur
• Bakken JS et.al. Clinical and Laboratory Characteristics of Human Granuloicytic Ehrlichiosis. JAMA 1996; 275: 199-205.
• Bakken; J. S. Dumler; J. S. Chen; S. M. Eckman; M. R. Van Etta; L. L. Walker D. H. Human granulocytic ehrlichiosis in the upper Midwest United States. A new species emerging?  JAMA. 1994;272:212-218.
• CDC. Human Granulocytic Ehrlichiosis - New York, 1995. MMWR august 18, 1995/vol.44/no.32.
• Chin, Control of Communicable Disease Manual, 17th edition, 2000
• Duffy, J. Pittlekow, M.R. Kolbert, C.P. Rutledge, B.J. Persing, D.H. Coinfection with Borrelia burgdorferi and the agent of human granulocytic ehrlichiosis.The Lancet Volume 349, Issue 9049, 8 February 1997, Page 399
• Dumler, JS Dotevall, L. Gustafson, R. and Granström, M. A Population-Based Seroepidemiologic Study of Human Granulocytic Ehrlichiosis and Lyme Borreliosis on the West Coast of Sweden JID 1997;175:720-2
• Dumler JS, Barbet AF, Bekker CP, Dasch GA, Palmer GH, Ray SC, Rikihisa Y,Rurangirwa FR.  Reorganization of genera in the families Rickettsiaceae and Anaplasmataceae in the order Rickettsiales: unification of some species of Ehrlichia with Anaplasma, Cowdria with Ehrlichia and Ehrlichia with Neorickettsia, descriptions of six new species combinations and designation of Ehrlichia equi and 'HGE agent' as subjective synonyms of Ehrlichia phagocytophila. Int J Syst Evol Microbiol. 2001 Nov;51(Pt 6):2145-65.
• Goodman JL et al. Direct Cultivation of the Causative Agent of Human Granulocytic Ehrlichiosis. NEJM 1996; 334: 209-15.
• Horowitz HW et.al. Perinatal Transmission of the Agent of Human Granulocytic Ehrlichiosis. NEJM 1998; 339: 375-78.
• IJdo, J.W. en Fikrig, E. Humane granulocytaire ehrlichiose, een ziekte overgebracht door teken. Ned Tijdschr Geneeskd. 1998; 142; 1778-81
• Magnarelli, LA Dumler, JS Anderson, JF Johnson, RC and Fikrig E. Coexistence of antibodies to tick-borne pathogens of babesiosis, ehrlichiosis, and Lyme borreliosis in human sera. J. Clin. Microbiol. 1995 33: 3054-3057.
• Mandell, G.L. Bennett, J.E. Dolin, R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 1995. 4e editie, hoofdstuk 171 Elsevier
• McQuiston J.H. Human Ehrlichiosis in the United States. 1999 Em. Inf. Dis. Vol 5, no 5, sept/oct 635-42
• Meijer van Putten, J.B. Met tekenziekte besmet donorbloed teruggeroepen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997; 141; 1588
• Mitchell, PD Reed, KD and Hofkes JM Immunoserologic evidence of coinfection with Borrelia burgdorferi, Babesia microti, and human granulocytic Ehrlichia species in residents of Wisconsin and Minnesota. J. Clin. Microbiol. 1996 34: 724-727.
• Morais, J.D. Dawson, J.E. Greene, C. Armindo, Filipe, R Galhardas LC and Bacellar, F. First European case of ehrlichiosis. The Lancet, Volume 338, Issue 8767, 7 September 1991, Pages 633-634
• Nadelman R. B. et al. Brief Report: Simultaneous Human Granulocytic Ehrlichiosis and Lyme Borreliosis. NEJM vol 337; 1997, 27-30
• Petrovec, M Lotric Furlan, S Zupanc, TA Strle, F Brouqui, P Roux, V and Dumler JS Human disease in Europe caused by a granulocytic Ehrlichia species. J. Clin. Microbiol. 1997 35: 1556-1559.
• Pierard D, E Levtchenko, JE Dawson, S Lauwers. Ehrlichiosis in Belgium. The Lancet 1995; vol 346: 1233-34.
• Schaffner W, Standaert SM. Ehrlichiosis - In Pursuit of an Emerging Infection. NEJM 1996; 334: 262-63.
• Sumption, K. J. Wright, D. J. M. Cutler S. J. and Dale B. A. S. Human ehrlichiosis in the UK. The Lancet, Volume 346, Issue 8988, 2 December 1995, Pages 1487-1488
• Williams, MA Withington, S. Newland, AC and Kelsey, SM. Monocyte Anergy in Septic Shock Is Associated with a Predilection to Apoptosis and Is Reversed by Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Ex Vivo. The Journal of Infectious Diseases 1998;178:1421-1433

Maart 2007
Paragraaf 7 Behandeling
Tetracycline 25 mg/kg/dag is afdoende, evenals doxycycline 2dd 100 mg, beide gedurende twee tot drie weken.
vervangen door:
Tetracycline 25 mg/kg/dag is afdoende of doxycycline 2dd 100 mg (volwassenen), beide gedurende twee tot drie weken.
Februari 2009
De paragraaf behandeling is gebaseerd op de adviezen voor therapie van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB).