Publicatiedatum 29-10-2012 | 00:00 Wijzigingsdatum 02-11-2018 | 18:18

J.M. Kemmeren, N.A.T. van der Maas, L.H. Hendrikx, G.A.M. Berbers, H.E. de Melker, A.M. Buisman Sinds 2008 neemt het aantal meldingen van heftige bijwerkingen na de boostervaccinatie DaKTP Difterie acellulair, kinkhoest, tetanus, polio (Difterie acellulair, kinkhoest, tetanus, polio) (difterie, kinkhoest, tetanus, polio) op 4-jarige leeftijd toe. De bijwerkingen lijken vaker voor te komen bij kinderen die op de zuigelingenleeftijd eveneens gevaccineerd zijn met acellulair kinkhoestvaccin. Daar voor werd op de zuigelingenleeftijd namelijk helecel-kinkhoestvaccin gebruikt. In dit artikel wordt een vragenlijstonderzoek beschreven naar de gevolgen van de veranderingen in kinkhoestvaccinatie op de zuigelingenleeftijd op het voorkomen van bijwerkingen. Verder wordt een onderzoek naar de invloed van helecel- en acellulaire kinkhoestvaccinaties op het geheugen van het afweersysteem van kinderen beschreven. Ook wordt ingegaan op een pilotstudie – Kleuterprikonderzoek – naar mogelijke oorzaken van lokale reacties na de boostervaccinatie op 4-jarige leeftijd. De immuunrespons van kinderen met een heftige lokale reactie na de boostervaccinatie op 4 jarige leeftijd zal worden vergeleken met die van kinderen die niet of nauwelijks een lokale reactie hebben gehad.

Ondanks de hoge vaccinatiegraad (>95%) is het aantal kinkhoestpatiënten in Nederland sinds 1996 sterk toegenomen van jaarlijks 200-300 patiënten voor 1996 tot verheffingen met 2500-9000 patiënten per jaar erna. Hierbij treedt elke 2-3 jaar een piek in het aantal meldingen op. (1) Factoren die een rol spelen bij de heropleving van kinkhoest zijn een toegenomen en verbeterde diagnostiek, toegenomen aandacht van huisartsen, het verdwijnen van antistoffen enige jaren na de laatste kinkhoestvaccinatie en genetische veranderingen van de bacterie B. pertussis. (2-4) Als reactie op de toename van het aantal kinkhoestpatiënten in Nederland zijn er vanaf 1997 veel wijzigingen doorgevoerd in het kinkhoestvaccinatieprogramma, waaronder de vervroeging van het vaccinatieschema in 1999 en de introductie van een acellulaire boostervaccinatie op 4 jarige leeftijd. (Tabel 1) Verder is in 2005 het helecelvaccin volledig vervangen door een acellulair vaccin voor gebruik in het eerste levensjaar. (1) Deze laatste aanpassing zorgde bij zuigelingen voor een afname van het aantal spontane meldingen van mogelijke bijwerkingen van het DaKTP-Hib Difterie, a-cellulair Kinkhoest, Tetanus, Polio-Haemophilus influenzae type b (Difterie, a-cellulair Kinkhoest, Tetanus, Polio-Haemophilus influenzae type b)-combinatievaccin. (5) Begin 2008 werd echter bij het spontane meldsysteem een stijging in het aantal meldingen van heftige bijwerkingen na de boostervaccinatie op 4-jarige leeftijd waargenomen, die geassocieerd leek te zijn met de introductie van het acellulaire kinkhoest vaccin bij zuigelingen in 2005. (6, 7)

Vragenlijstonderzoek onder 4-jarigen

Achtergrond

In 2008 en 2009 hebben we met behulp van vragenlijsten het optreden van mogelijke bijwerkingen na de boostervaccinatie op 4-jarige leeftijd onderzocht. (8) Twee groepen kinderen werden met elkaar vergeleken: kinderen die in het eerste levensjaar het helecelvaccin en op 4-jarige leeftijd het acellulaire vaccin hadden gekregen (wK wholecellkinkhoest (wholecellkinkhoest)-groep) en kinderen die zowel in het eerste levensjaar als op 4-jarige leeftijd met het acellulaire vaccin ingeënt waren (aK acellulair kinkhoest (acellulair kinkhoest)-groep).


Methode

Aan de ouders van de kinderen werd gevraagd om 1 week na de vaccinatie een vragenlijst in te vullen over het vóórkomen, de duur en ernst van lokale reacties (zoals roodheid, zwelling en pijn rondom de injectieplaats) en systemische verschijnselen (waaronder koorts, hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid). Ook werden er vragen gesteld over ziekteverzuim van het kind als gevolg van de opgetreden klachten, werkverzuim van de ouders om voor het kind te zorgen, het gebruik van pijnstillers en medisch hulpbehoefte.

Resultaten

In totaal zijn er 4933 vragenlijsten verstuurd. Het responspercentage in de wK-groep was 40,1% en in de aK-groep 34,0%. De aK-kinderen bleken significant vaker last te hebben gehad van lokale reacties (58,5% vs. 36,1%; zie tabel 2) dan de wK-kinderen. Hierbij werd pijn het meest genoemd. (Figuur 1)

Ook systemische verschijnselen kwamen vaker voor in de aK-groep dan in de wK-groep (20,6% vs. 11,0%; zie tabel 2), waarbij koorts het meest werd gerapporteerd. (Figuur 2) Als gevolg van deze verschijnselen gebruikten kinderen in de aK-groep in de week na de vaccinatie significant vaker pijnstillers (13,1% vs. 6,7%), verzuimden vaker van school, sport en andere activiteiten (4,2% vs. 1,5%) en raadpleegden hun ouders vaker een arts (3,3% vs. 1,3%; ns) vergeleken met kinderen in de wK-groep.




Figuur 1 Lokale reacties binnen 1 week na de booster DaKTP Difterie acellulair, kinkhoest, tetanus, polio (Difterie acellulair, kinkhoest, tetanus, polio) vaccinatie (wK-groepa, n = 815; aK-groepa, n = 824).
a wK-groep = kinderen die in de primaire serie zijn gevaccineerd met DwKTP-Hib haemophilus influenzae type b (haemophilus influenzae type b);
aK-groep = kinderen die in de primaire serie zijn gevaccineerd met DaKTP-Hib



Figuur 2 Systemische verschijnselen binnen 1 week na booster DaKTP-vaccinatie (wK-groepa, n = 815; aK-groepa, n = 824)
a wK-groep = kinderen die in de primaire serie zijn gevaccineerd met DwKTP-Hib;
aK-groep = kinderen die in de primaire serie zijn gevaccineerd met DaKTP-Hib


Conclusie

Dit onderzoek toont duidelijk aan dat kinderen die zowel in het eerste levensjaar als op 4-jarige leeftijd gevaccineerd zijn met het acellulaire kinkhoestvaccin, vaker (mogelijke) bijwerkingen rapporteren dan kinderen die in het eerste levensjaar het helecelvaccin en op 4 jarige leeftijd het acellulaire vaccin hebben ontvangen. Het type vaccin dat wordt gebruikt in de primaire serie lijkt dus de verdraagbaarheid van de boostervaccinatie op 4-jarige leeftijd te beïnvloeden, hetgeen wordt bevestigd door internationaal onderzoek. (9, 10)

Geheugen immuniteit na boostervaccinatie

Achtergrond

Tevens hebben we de invloed van helecelkinkhoestvaccinaties op het geheugen van het afweersysteem bij kinderen vergeleken met die van acellulaire kinkhoestvaccinaties. (11, 12) In deze studie zijn in het bloed van helecel- en acellulair gevaccineerde kinderen op verschillende leeftijden, niet alleen de kinkhoestspecifieke antistofniveaus maar ook de geheugen (memory) B- en T-cellen bepaald. (13, 14) Naast antistoffen spelen memory B-cellen en T-helper-cellen (Th-cellen) een belangrijke rol in de afweer tegen kinkhoest en deze B- en Th-cellen beïnvloeden elkaar. Er zijn verschillende typen Th-cellen, waaronder Th1, Th2 en Th17. Elk type heeft een specifieke rol binnen het immuunsysteem en voor een optimale werking van het afweersysteem is het belangrijk dat deze Th-cel-typen in balans zijn. (15) De verschillende Th-celresponsen beïnvloeden weer de aanmaak van IgG Immunoglobulin G (Immunoglobulin G)-antilichamen door de plasma B-cellen. De IgG-antilichamen zijn onder te verdelen in 4 subklassen, IgG1 immunoglobine G1 (immunoglobine G1), IgG2, IgG3 en IgG4. (16) Na de introductie van het acellulaire vaccin in het eerste levensjaar zijn de IgG-antilichaamconcentraties (met name IgG1) sterk toegenomen in het bloed van acellulaire gevaccineerde kinderen in vergelijking met wholecellgevaccineerde kinderen. Met deze toename is echter ook de IgG4-respons verhoogd. (17) Een opkomende IgG4-respons duidt erop dat het immuunsysteem meer naar een Th2-respons neigt en deze wordt weer geassocieerd met mogelijke allergische reacties. (15) Allergische reacties kenmerken zich doordat er een specifiek antilichaamtype tegen een allergeen wordt aangemaakt, het zogenoemde IgE. Dit IgE is mede verantwoordelijk voor de typische roodheid en overgevoeligheidsreacties tijdens een allergische respons.


Resultaten

Na de vijfde acellulaire vaccinatie op 4-jarige leeftijd zien we niet alleen IgG4-antilichamen opkomen, maar meten we ook iets meer IgE gericht tegen pertussistoxine. (17) Pertussistoxine is de belangrijkste virulentiefactor van de kinkhoestbacterie en is ook altijd onderdeel van de verschillende kinkhoestvaccins. (Tabel 1) Bij kinderen die in het eerste levensjaar met het acellulaire vaccin gevaccineerd zijn geweest zien we vlak na vaccinatie op 4-jarige leeftijd een lichte correlatie ontstaan tussen de IgG4- en IgE-niveaus gericht tegen pertussistoxine. (Figuur 3) Dit is een aanwijzing dat het immuunsysteem geneigd is wat meer in de richting van Th2 te reageren. In dezelfde studie hebben we aangetoond dat kinderen die als zuigeling het acellulaire vaccin hadden gekregen, in het algemeen veel hogere Th-celresponsen hadden op de leeftijd van 4 jaar (figuur 4) vergeleken met kinderen die het helecelvaccin hadden gekregen, zowel voorafgaande aan de booster als daarna.

Conclusie

Drie jaar na de vierde acellulaire kinkhoestvaccinatie zijn de Th-celresponsen tegen de kinkhoesteiwitten nog erg hoog. Deze Th-celresponsen op de leeftijd van 4 jaar stegen niet verder na de vijfde acellulaire boostervaccinatie.

Kleuterprikonderzoek

De resultaten uit de bovenstaande studies laten zien dat het immuunsysteem sterker reageert op een viertal acellulaire vaccinaties in het eerste levensjaar dan op een serie vaccinaties met het helecelvaccin. Het feit dat het immuunsysteem nog steeds na 3 jaar sterk reageert met verhoogde Th-celresponsen, zou kunnen verklaren dat de vijfde acellulaire boostervaccinatie op 4-jarige leeftijd leidt tot een stijging van het aantal lokale reacties zoals roodheid en zwelling van de injectieplaats bij kinderen die in de primaire serie het acellulaire kinkhoestvaccin hebben gehad. (18-20) Om hier meer inzicht te krijgen willen we in het Kleuterprikonderzoek de immuunrespons van kinderen met een heftige lokale reactie na de boostervaccinatie op 4-jarige leeftijd, vergelijken met die van kinderen die niet of nauwelijks een lokale reactie hebben gehad na deze vaccinatie. Door middel van een patiëntcontroleonderzoek willen we nagaan of er een directe correlatie bestaat tussen de Th-celimmuunrespons na de acellulaire kinkhoestboostervaccinatie op 4-jarige leeftijd en het optreden van heftige lokale reacties na deze vaccinatie. Hiertoe zal een groep kinderen, die binnen 48 uur na de boostervaccinatie een heftige lokale reactie heeft gehad en dit gemeld heeft bij Lareb Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen ), worden vergeleken met een groep kinderen die geen of slechts een milde lokale reactie heeft gehad. Bij beide groepen kinderen zal éénmaal bloed worden afgenomen (±10 dagen na de vaccinatie), waarin de IgG-subklassen en de verschillen Th-cel- responsen zullen worden bepaald. Verder zal er een vragenlijst naar verdere mogelijke bijwerkingen worden afgenomen. Op basis van de resultaten van deze pilotstudie kan worden bekeken of er een groter onderzoek moet worden opgezet, om aanbevelingen te formuleren om dit soort bijwerkingen te minimaliseren. De dataverzameling van de pilotstudie is in januari 2012 gestart en zal naar verwachting medio 2013 zijn afgerond.

 


Figuur 3 Correlaties tussen de waarden voor de IgG4-antichamen (logarithmische x-as) en die van IgE (logarithmische y-as) specifiek voor het belangrijkste eiwit in het kinkhoestvaccin, pertussis toxine (PT pertussis-toxine (pertussis-toxine)) 1 maand na de kleuterprik op 4-jarige leeftijd in kinderen die in het eerste levensjaar waren gevaccineerd met het oude helecelvaccin (wK) of het nieuwe acellulaire vaccin (aK).

 




# = Verschil tussen wK- and aK-
gevaccineerde kinderen

* = Verhoging na de boostervaccinatie ten opzichte van prebooster

‡ = Verlaging na de booster ten opzichte van prebooster in aK-gevaccineerde kinderen



Figuur 4 Concentraties van de Th1, Th2, cytokineresponses, respectievelijk IFN-γ en IL-13, specifiek voor de eiwitten in het kinkhoestvaccin, Pertussis toxine (PT), filamenteus hemagglutinine (FHA filamenteus heamagglutinine (filamenteus heamagglutinine)) en pertactine (prn) in kinderen die gevaccineerd waren met het oude wholecellvaccin (wK; grijs) of met of nieuwe acellulaire vaccin (aK; wit). De waarden zijn weergegeven specifiek voor PT, FHA and Prn op 4 jarige leeftijd vlak voor de kleuterprik (prebooster) en op 1 maand na (28 dagen) een kleuterprik met een lage dosis of een hoge dosis vaccin.

Auteurs


J.M. Kemmeren, N.A.T. van der Maas, L.H. Hendrikx, G.A.M. Berbers, H.E. de Melker, A.M. Buisman
Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven

Correspondentie

J.M. Kemmeren | jeanet.kemmeren@rivm.nl

Literatuur


  1. Klooster van ‘t T, Melker de H. The National Immunisation Programme in the Netherlands Developments in 2011. Bilthoven: RIVM2012. Report No.: 210021015.
  2. Berbers GA, de Greeff SC, Mooi FR. Improving pertussis vaccination. Hum Vaccin. 2009 Jul;5(7):497-503.
  3. Crowcroft NS Nederlandse Spoorwegen (Nederlandse Spoorwegen), Pebody RG. Recent developments in pertussis. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1926-36.
  4. Friedrich MJ. Research aims to boost pertussis control. Jama. 2011 Jul 6;306(1):27-9.
  5. Maas van der N, Phaff T, Wesselo C, Dzaferagic A, PE. V-dB decibel (decibel). Adverse events following immunisation under the National Vaccination Programme of the Netherlands. Bilthoven: RIVM2006. Report No.: 240071003/2006.
  6. David S, Vermeer-de Bondt P, van der Maas N. [Increase in localised symptoms in 4-year-olds following revaccination with DaPT-IPV geinactiveerd polio vaccin (geinactiveerd polio vaccin)]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A980.
  7. Maas van der NAT, Oostvogels B, PHaff TAJ, Wesselo C, Vermeer-de Bondt PE. Adverse Events Following Immunisation under the National Vaccination Programme of the Netherlands. Number XIV - Reports in 2008. Bilthoven: National Institute for Public Health and Environment2009. Report No.: 205021003
  8. Kemmeren JM Joint meeting (Joint meeting), Timmer SS, van der Maas NA, de Melker HE. Comparison of the tolerability of an acellular pertussis-containing vaccine given as the fifth booster dose in differently primed children. Vaccine. 2011 Jun 10;29(26):4373-7.
  9. Halperin SA, Mills E, Barreto L, Pim C, Eastwood BJ. Acellular pertussis vaccine as a booster dose for seventeen- to nineteen-month-old children immunized with either whole cell or acellular pertussis vaccine at two, four and six months of age. Pediatr Infect Dis J. 1995 Sep;14(9):792-7.
  10. Pichichero ME, Edwards KM, Anderson EL, Rennels MB megabyte (megabyte), Englund JA, Yerg DE, et al. Safety and immunogenicity of six acellular pertussis vaccines and one whole-cell pertussis vaccine given as a fifth dose in four- to six-year-old children. Pediatrics. 2000 Jan;105(1):e11.
  11. Ausiello CM, Urbani F, la Sala A, Lande R, Cassone A. Vaccine- and antigen-dependent type 1 and type 2 cytokine induction after primary vaccination of infants with whole-cell or acellular pertussis vaccines. Infect Immun. 1997 Jun;65(6):2168-74.
  12. Schure RM risicomanagement (risicomanagement), Hendrikx LH, Ozturk K, de Rond LG, Veenhoven RH, Sanders EAM Environmental Assessment Module (Environmental Assessment Module), et al. High T-cell responses in 4-years old children pre and post the 5th consecutive acellular pertussis vaccine. . Submitted.
  13. Hendrikx LH, Berbers GA, Veenhoven RH, Sanders EA, Buisman AM. IgG responses after booster vaccination with different pertussis vaccines in Dutch children 4 years of age: effect of vaccine antigen content. Vaccine. 2009 Nov 5;27(47):6530-6.
  14. Hendrikx LH, de Rond LG, Ozturk K, Veenhoven RH, Sanders EA, Berbers GA, et al. Impact of infant and preschool pertussis vaccinations on memory B-cell responses in children at 4 years of age. Vaccine. 2011 Aug 5;29(34):5725-30.
  15. Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW, Hansbro PM. Immunological decision-making: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? Immunology. 2008 Mar;123(3):326-38.
  16. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T. Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy. 2009 Apr;39(4):469-77.
  17. Hendrikx LH, Schure RM, Ozturk K, de Rond LG, de Greeff SC, Sanders EA, et al. Different IgG-subclass distributions after whole-cell and acellular pertussis infant primary vaccinations in healthy and pertussis infected children. Vaccine. 2011 Sep 16;29(40):6874-80.
  18. Rowe J, Yerkovich ST, Richmond P, Suriyaarachchi D, Fisher E, Feddema L, et al. Th2-associated local reactions to the acellular diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in 4- to 6-year-old children. Infect Immun. 2005 Dec;73(12):8130-5.
  19. Scheifele DW, Ochnio JJ, Halperin SA. Cellular immunity as a potential cause of local reactions to booster vaccination with diphtheria and tetanus toxoids and acellular pertussis antigens. Pediatr Infect Dis J. 2009 Nov;28(11):985-9.
  20. White OJ, Rowe J, Richmond P, Marshall H, McIntyre P, Wood N, et al. Th2-polarisation of cellular immune memory to neonatal pertussis vaccination. Vaccine. 2010 Mar 19;28(14):2648-52.

Download