C.C. van den Wijngaard

Sinds de antraxaanslagen in 2001, de SARS severe acute respiratory syndrome (severe acute respiratory syndrome)-epidemie in 2003 en de voortdurende dreiging van nieuwe infectieziekte-uitbraken, is vroege detectie van nieuwe infectieziekte-uitbraken een prioriteit geworden in de publieke gezondheidszorg. Maar vroege detectie van uitbraken is gecompliceerd omdat patiënten met gevaarlijke infecties als SARS of een nieuw pandemisch influenzavirus zich kunnen presenteren met symptomen die typisch zijn voor ‘normale’ griep: koorts, vermoeidheid, een beetje misselijk en wat hoesten. Dagelijks melden zich vele patiënten met dergelijke symptomen bij hun (huis)arts, en bij een uitbraak door ongewone of onbekende ziekteverwekkers zal een individuele arts hoogstens enkele extra patiënten zien. Daarom kan niet verwacht worden dat clinici deze ongewone ziektegevallen direct herkennen. Omdat daarnaast vaak ook geen laboratoriumdiagnose wordt gesteld bij zulke gebruikelijke symptomen, kunnen ongewone uitbraken gemist worden.

Syndroomsurveillance zou zulke blinde vlekken van de gangbare surveillance – die gebaseerd is op oplettende clinici en laboratoriumsurveillance – kunnen opvangen. Syndroomsurveillance signaleert namelijk verdachte toenames in het aantal patiënten met niet-specifieke klinische symptomen en syndromen zoals ‘pneumonie door onbekend pathogeen’, of toenames in andere niet-diagnostische data zoals het aantal prescripties voor antihoestmedicatie. Om die reden hebben diverse landen de laatste jaren realtime syndroomsurveillancesystemen geïmplementeerd die gebruik maken van pre- of niet-diagnostische data zoals absenteïsme, medische telefonische hulplijnconsulten, spoedeisende eerste hulpconsulten, internetzoektermen en mediaberichten. Tegelijkertijd wordt echter de effectiviteit van realtimesyndroomsurveillance betwijfeld, vooral vanwege mogelijke valse alarmsignalen. Het RIVM heeft daarom onderzocht wat de toegevoegde waarde is van syndroomsurveillance ten opzichte van de gangbare surveillance met betrekking tot de vroege (realtime) detectie van ongewone infectieziekte-uitbraken en het volgen van de impact van gangbare ziekteverwekkers onder de Nederlandse bevolking.

Voor het onderzoek zijn allereerst retrospectieve data verzameld uit bestaande Nederlandse medische registraties die mogelijk geschikt zijn voor syndroomsurveillance. Deze registraties bevatten gegevens over werkabsenteïsme, huisartsconsulten, medicatieprescripties, ziekenhuisopnames, laboratoriumtest-aanvragen en sterfte. Vervolgens zijn gastro-enteritis- en zijn respiratoire en neurologische syndromen gedefinieerd voor deze registraties. Van deze syndromen kan verwacht worden dat ze de activiteit van zowel gangbare ziekteverwekkers als van ongewone gevaarlijke ziekteverwekkers reflecteren. Dergelijke gevaarlijke ongewone ziekteverwekkers die symptomen veroorzaken vergelijkbaar met gangbare ziekteverwekkers, zijn juist moeilijk te herkennen door clinici, waardoor syndroomsurveillance van extra waarde kan zijn. Een ander voordeel is dat voor deze syndromen gangbare ziekteverwekkers als testvoorbeeld gebruikt kunnen worden. Daarom zijn tijdserieregressiemodellen gebruikt om te bepalen in hoeverre gangbare ziekteverwekkers bijdragen aan deze syndromen. Deze verklaren het aantal syndroompatiënten per week aan de hand van de aantallen gedetecteerde ziekteverwekkers uit de gangbare laboratoriumsurveillance. Daarna is onderzocht of lokale uitbraken zouden kunnen worden gedetecteerd in realtime-syndroomsurveillancedata. Dit is gedaan door met behulp van space-time scan statistics historische uitbraken te detecteren in de syndroomdata uit de ziekenhuisregistratie.

Belangrijkste resultaten

Syndroomsurveillancedata uit medische registraties reflecteren activiteit van ziekteverwekkers
De respiratoire, neurologische en gastro-enteritissyndroomsurveillancedata reflecteerden de gangbare activiteit van ziekteverwekkers, en daarom hoogstwaarschijnlijk ook ongewone infectieziekteactiviteit. Vooral respiratoire syndromen geven een goede reflectie van gangbare activiteit van ziekteverwekkers. In de regressiemodellen kon 68-86% van de wekelijkse syndroomvariaties worden verklaard door wekelijkse aantallen gangbare ziekteverwekkers uit de laboratoriumsurveillance, waarbij influenza en RSV Respiratoir Syncytieel Virus (Respiratoir Syncytieel Virus) de meeste variatie verklaarden. Voor de gastro-enteritissyndromen werd 29-85% van de syndroomvariatie verklaard door gangbare activiteit van ziekteverwekkers (rotavirus, Shigella, Campylobacter en Salmonella) , en voor een viraal neurologisch syndroom 62% (enterovirus). Verder liepen sommige syndromen tot 5 weken voor op de laboratoriumsurveillance en ook reflecteerden sommige syndromen activiteit van ziekteverwekkers die niet of incompleet werd gedetecteerd door laboratoriumsurveillance.

Verschuivingen in ziektelast en virulentie kunnen worden gevolgd door middel van syndroomsurveillance

Voor influenza zijn met behulp van tijdserieregressiemodellen voorheen onbekende jaarlijkse verschuivingen in het aantal ziekenhuisopnames en sterfgevallen ontdekt, gerelateerd aan het aantal gevallen van influenza-achtig ziektebeeld (IAZ influenza-achtig ziektebeeld (influenza-achtig ziektebeeld)). Deze verschuivingen vallen samen met verschuivingen in antigeniciteit van circulerende influenzavirussen. Gecombineerde analyse van syndroom- en ziektespecifieke data maakt het dus mogelijk om de impact van gangbare ziekteverwekkers op de volksgezondheid beter te kwantificeren. Een ander voorbeeld hiervan is de detectie van een voorheen onbekend zware ziektelast van norovirusinfecties: een duidelijke associatie is gevonden met milde tot ernstige morbiditeit en zelfs sterfte onder ouderen. ( Dat laatste werd eerder wel vermoed, maar kon niet worden bevestigd door de gangbare surveillance.

Nieuwe infectieziekte-uitbraken kunnen tijdig worden gedetecteerd met syndroomsurveillance

De detectie van plots opduikende uitbraken zou kunnen worden versneld als lokale syndroomtoennames, wanneer ze nog te klein zijn om op nationaal niveau te detecteren, al zouden kunnen worden opgespoord. Dit is getest voor bekende historische ‘gouden standaard’ uitbraken: door middel van space-time scan statistics werden zo de legionella-uitbraken in 1999 en 2006 in ziekenhuissyndroomsurveillancedata gedetecteerd. Deze analyse resulteerde in gemiddeld 5 gedetecteerde syndroomclusters per jaar. Dit is een bescheiden totaal aantal alarmsignalen in de tijd en dat duidt erop dat syndroomsurveillance ook lokale uitbraken door ongewone of onbekende ziekteverwekkers kan detecteren zonder overspoeld te worden door valse alarmsignalen. Met dezelfde benadering zijn ook voorheen onbekende ziekteclusters gedetecteerd, waarvan het aannemelijk is dat ze door Q-koorts zijn veroorzaakt. Dit illustreert dat syndroomsurveillance in sommige situaties uitbraken kan detecteren die anders gemist zouden worden. Realtimedetectie en het nader onderzoeken van deze Q-koortsverdachte clusters zou wellicht geleid hebben tot signalering van toegenomen Q-koortsactiviteit vòòr de detectie die nu in 2007 plaats heeft gevonden.

Toegevoegde waarde van syndroomsurveillance voor infectieziektesurveillance

Op basis van de onderzoeksresultaten wordt geconcludeerd dat syndroomsurveillance blinde vlekken van gangbare infectieziektesurveillance kan compenseren. De toegevoegde waarde van syndroomsurveillance zit in het detecteren van ongewone uitbraken onafhankelijk van laboratoriumdetectie van de ziekteverwekker en in het signaleren van verschuivingen in virulentie en ziektelast van gangbare ziekteverwekkers. Daarnaast kan syndroomsurveillance ook gebruikt worden om de afwezigheid of beperkte omvang van ongewone ziekte-uitbraken in de bevolking vast te stellen, vooral tijdens periodes van toegenomen alertheid, bijvoorbeeld tijdens epidemieën in naburige landen of tijdens grote publieke evenementen zoals de Olympische Spelen. Samenvattend verbetert syndroomsurveillance het inzicht van volksgezondheidsautoriteiten in het vóórkomen van ziektes onder de bevolking.

De onderzoeksresultaten zijn vooral gebaseerd op retrospectieve analyses van syndroomsurveillancedata met weinig data-artefacten en hoge dekkingsgraad. Als realtimecollectie van dergelijke syndroomsurveillancedata niet haalbaar is, is het beter om syndroomsurveillance niet in te zetten voor vroege (realtime) signalering van ziekte-uitbraken. Dit omdat echte uitbraken dan vaak gemist zullen worden en tevens vele valse alarmsignalen gegenereerd kunnen worden. Verder zijn voor vroege signalering ook voldoende laboratorium- en epidemiologische gegevens nodig om snel mogelijke oorzaken voor syndroomsignalen te kunnen exploreren, waardoor alarmsignalen die een respons nodig hebben beter kunnen worden onderscheiden.

Vergeleken met de mogelijke kosten van een late respons op grote infectieziekte-uitbraken - die miljoenen of zelfs miljarden euro’s kunnen bedragen - zijn de kosten voor het onderhouden van realtimesyndroomsurveillance laag. Natuurlijk kunnen sommige ziekte-uitbraken makkelijker worden beheerst of gestopt (bijvoorbeeld SARS) dan andere (bijvoorbeeld pandemische influenza). Maar zelfs als vroege detectie door syndroomsurveillance niet leidt tot beheersing van een uitbraak, dan nog kan syndroomsurveillance van nut zijn om vaak dure interventiemaatregelen, zoals quarantaine en aanvullende vaccinatie, beter af te stemmen op de omvang en ernst van de uitbraak.

Bij de start van dit onderzoek was in Nederland nog geen sprake van realtimesyndroomsurveillance. Inmiddels is begonnen met een wekelijkse sterftesurveillance die gebruik maakt van data uit de bestaande mortaliteitsregistratie. Realtimedatacollectie wordt momenteel ook geïmplementeerd voor de landelijke huisartsconsultregistraties van het NIVEL Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg) (www.nivel.nl). Het zou verder onderzocht moeten worden of collectie van syndroomsurveillancedata kan worden ingebouwd in (toekomstige) realtime medische registraties, zoals het elektronisch patiëntendossier (EPD Elektronisch patiëntendossier (Elektronisch patiëntendossier )). Wellicht kunnen ziekenhuisdata en andere datasoorten zo tegen beperkte meerkosten beschikbaar worden gemaakt voor syndroomsurveillance. Tot het zover is kan gebruik gemaakt worden van retrospectieve syndroomsurveillancedata om, weliswaar met een vertraging, de impact van infectieziekten onder de Neder-landse bevolking te volgen en nieuw opduikende infectieziektedreigingen te signaleren.

Dit onderzoek beoogt bij te dragen aan een realistisch gebruik van realtimesyndroomsurveillance voor een betere signalering van nieuw opduikende infectieziekteproblemen. De onderzoeksresultaten illustreren hoe syndroomsurveillance, complementair aan gangbare surveillance, nieuwe infectieziekte-uitbraken en impact van gangbare ziekteverwekkers kan detecteren die anders gemist zouden worden.

Is this an outbreak? A retrospective evaluation of syndromic surveillance for emerging infectious diseases Promotoren: prof professor (professor).dr. M.P.G. Koopmans, prof.dr. N.J.D. Nagelkerke. Copromotor: dr. W. van Pelt.
ISBN 978 90 6464 426 9

Auteur
C.C. van den Wijngaard, CIb Centrum Infectieziektebestrijding (onderdeel van het RIVM) (Centrum Infectieziektebestrijding (onderdeel van het RIVM)), RIVM, Bilthoven

Correspondentie
C.C. van den Wijngaard | Kees.van.den.Wijngaard@rivm.nl