Neisseria meningitidis is één van de veroorzakers van bacteriële meningitis en sepsis. In Europa veroorzaken met name groep B en C het meest ziekte. (1) Tegen de serogroepen A, C, W-135 en Y zijn er al geruime tijd vaccinaties beschikbaar. Deze vaccins bestaan uit gezuiverd polysaccharide, al dan niet geconjugeerd aan een dragereiwit zoals tetanus toxoid of difterie toxoid. Deze conjugaatvaccins bieden, in tegenstelling tot alleen gezuiverd polysaccharide, bescherming aan kinderen onder de 2 jaar en wekken daarnaast langdurige immuniteit op. Tegen groep B is er op dit moment nog geen goed werkend vaccin beschikbaar, omdat het polysaccharide van groep B geen bescherming opwekt en andere mogelijke eiwitvaccins nog in ontwikkeling zijn.

Eind jaren negentig deed een hypervirulente MenC meningokokken C (meningokokken C)-stam zijn intrede in Europa. Deze stam leidde tot een forse stijging in de incidentie in 2000/2001. Rond ditzelfde tijdstip werden in Nederland de conjugaatvaccins geregistreerd. De stijging in incidentie leidde tot een hoop media aandacht en publieke ongerustheid. In 2001 besloot de gezondheidsraad een MenC- vaccinatie op te nemen in het RVP Rijksvaccinatie programma (Rijksvaccinatie programma) op de leeftijd van 14 maanden, in combinatie met een inhaalcampagne waarin iedereen vanaf 1 tot en met 18 jaar zich eenmalig kon laten vaccineren. Deze campagne was erg succesvol, want er werd een vaccinatiegraad van 94% gehaald. (2) Momenteel wordt bij jonge kinderen nog steeds, als zij 14 maanden oud zijn, de MenC-vaccinatie aangeboden. Invoering van MenC-vaccinatie was erg effectief, want al binnen 1 jaar was er een afname van het aantal MenC-gevallen waarneembaar in de gevaccineerde populatie, maar ook in de ongevaccineerde leeftijdscohorten daalde de incidentie sterk. Tot op dit moment zijn er geen gevallen van MenC-vaccinfalen bij gevaccineerde personen bekend. (3)

De gevolgen van introductie van MenC-vaccinatie in Nederland

Naast Nederland hebben vele andere landen in Europa inmiddels een vaccinatie tegen MenC ingevoerd. Ondanks het feit dat niet alle landen hetzelfde vaccinatieschema aan houden, laten de meeste schema’s effectiviteit zien met of zonder de uitvoering van een inhaalcampagne. In Nederland kunnen we zien dat een enkele vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden een betere bescherming biedt dan de natuurlijke immuniteit op die leeftijd wanneer er niet gevaccineerd wordt. Desalniettemin neemt de concentratie van antistoffen snel af na vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden. (4) Het immuunsysteem van jonge kinderen is nog niet volledig ontwikkeld, waardoor de cellen die zorgen voor de langdurige bescherming zich waarschijnijk nog niet heel goed kunnen handhaven. (5, 6)

Tot op dit moment is de Nederlandse invoering van het MenC-conjugaatvaccin goed verlopen. Er zijn nog geen gevallen van vaccinfalen geconstateerd en tevens is de incidentie zeer laag in de niet gevaccineerde bevolking. Dit is met name toe te schrijven aan de inhaalcampagne. We hebben laten zien dat de oudste gevaccineerde cohorten van de inhaalcampagne na 5 jaar nog steeds een hoge concentratie aan (beschermde) antistoffen hebben, tot zelfs 95,5 % van de personen die gevaccineerd werden in de leeftijd van 15-18 jaar. Dit hoge niveau aan antistoffen is afhankelijk van de leeftijd waarop men gevaccineerd is. Kinderen en adolescenten tussen de 10 en 18 jaar laten na 4-5 jaar hogere antistof niveaus zien dan kinderen tussen de leeftijd van 5 en 10 jaar, en die laten weer hogere niveaus zien dan kinderen tussen de leeftijd van 1 en 5 jaar. (4) Vooral de cohorten die tussen de 1 en 5 jaar werden gevaccineerd, lijken een snelle afname aan antistofconcentraties te laten zien.

Vaccinatie met het MenC-conjugaatvaccin heeft tot gevolg dat de bacterie niet meer in de neus- keelholte van de gevaccineerde personen aanwezig is. (7) Dit leidt tot een verminderde transmissie van de bacterie en daardoor worden ongevaccineerde personen binnen een populatie indirect beschermd. Dit herdeffect is hoogstwaarschijnlijk de reden voor de verminderde incidentie van MenC in de ongevaccineerde populatie in Nederland. Als we kijken naar de mate van bescherming van de ongevaccineerde populatie, met name de personen boven de leeftijd van 25, zien we dat niveaus aan antistoffen gericht tegen het polysaccharide zijn afgenomen ten opzichte van de periode waarin nog niet werd gevaccineerd. In absolute directe bescherming heeft dat nog geen effect gehad. Ongeveer 25% van de ongevaccineerde personen was zowel voor als na invoering van de MenC-vaccinatie beschermd. Dit is te verklaren doordat natuurlijke bescherming tegen de MenC-bacterie niet alleen berust op antistoffen gericht tegen het polysaccharide, maar ook tegen andere componenten van de bacterie. Toch kunnen deze ongevaccineerde personen in de toekomst een verhoogd risico lopen, doordat de circulatie van MenC in de populatie momenteel zeer laag is en hierdoor de natuurlijke bescherming mogelijk nog verder afneemt. Het risico wordt dus groter wanneer de circulatie van MenC in de toekomst wel stijgt.

Leeftijdsafhankelijke immuniteit na MenC-vaccinatie

De leeftijdsafhankelijke persistentie van antistoffen na MenC-conjugaatvaccinatie wijst erop dat er mogelijk verschillen zijn in de respons die wordt opgewekt in kinderen, adolescenten en volwassenen. Niet alleen zagen we de leeftijdsafhankelijke IgG Immunoglobulin G (Immunoglobulin G)-antistof respons, maar ook voor MenC-specifieke IgM immuunglobuline M (immuunglobuline M)-antistoffen observeerden we dit patroon. Dit is opmerkelijk, aangezien IgM eigenlijk alleen kort na een infectie of vaccinatie aantoonbaar is en in onze studie kunnen we deze antistoffen nog tot 5 jaar na dato aantonen. Naast de aanwezigheid van IgM, observeerden we ook verschillen in de concentraties van de subklassen van IgG, en dan specifiek de IgG1 immunoglobine G1 (immunoglobine G1)- en IgG2-subklassen. Door de verschillende leeftijdscohorten heen bleef de hoeveelheid aan MenC-specifiek IgG1 op een constant niveau, maar steeg het niveau aan IgG2 met de leeftijd waarop het MenC-conjugaatvaccin was toegediend. Naast de stijging in het niveau vanIgG2 bleek de aviditeit van de IgG-antistoffen als totaal juist af te nemen met de leeftijd van vaccinatie.

Eerder beschreven we dat het MenC-conjugaatvaccin duidelijk T-helpercellen activeert en leidt tot de vorming van memory B-cellen. (8, 9) Dit heeft tot gevolg dat met name antistoffen van de IgG1-subklasse worden geproduceerd en dat deze antistoffen ook een hogere aviditeit voor het MenC-antigeen hebben dan wanneer er geen T-celhulp aanwezig is. Wanneer de vaccinatieresponsen, en dan met name de persistentie van antistoffen na vaccinatie, op verschillende leeftijden wordt vergeleken zijn er een groot aantal verschillen. Deze verschillen kunnen worden verklaard door dragerschap van MenC, rijping van het immuunsysteem, of circulatie van MenC in de bevolking. Daarnaast duiden de aanwezige niveaus van IgM, de verminderde IgG-aviditeit en de stijging van het IgG2-isotype met de leeftijd van vaccinatie erop dat de antistoffen geproduceerd worden in een setting waarin er geen T-celhulp wordt aangeboden.

Onze data suggereren daarom dat er met de leeftijd van vaccinatie er een mix tussen een T-celafhankelijke en T-celonafhankelijke immuunrespons ontstaat. Er wordt wel duidelijk langere termijnimmuniteit geïnduceerd, maar het heeft gezien de kwaliteit van de antistoffen ook alle kenmerken van een situatie waarin er geen T-celhulp wordt aangeboden. De cellen die zijn betrokken bij de T-celonafhankelijke immuunrespons worden de marginale zone B-cellen genoemd (10). Het is onbekend of deze cellen ook betrokken zijn bij de respons na een conjugaatvaccinatie. Echter, omdat de antistoffen die geproduceerd worden de karakteristieken van deze respons hebben en opmerkelijk genoeg 5 jaar na vaccinatie nog steeds aanwezig zijn, lijkt het erop of er sprake is van een continue immuunrespons. Dit kan eventueel worden verklaard door het behoud van immuuncomplexen (kleine stukjes vaccin), die mogelijk langdurig en keer op keer de immuunreactie in stand houden. (11)

Aanbevelingen voor MenC-vaccinatie

De introductie van het MenC-conjugaatvaccin is mede erg succesvol geweest door de inhaalcampagne. Na een enkele vaccinatie is een hoge mate van bescherming geïnduceerd in alle leeftijdscohorten. Tegelijk met de persistentie van antistoffen in de adolescenten heeft dit geleid tot een verlaging van het dragerschap en ziekte. De verlaging van het dragerschap heeft tot gevolg gehad dat de transmissieroute van MenC is onderbroken en heeft hoogstwaarschijnlijk voor een vrijwel volledige verdwijning van MenC gezorgd, wat heeft geresulteerd in een hoog herdeffect en daardoor indirecte bescherming van de ongevaccineerde populatie.

Figuur 1 MenC PS-specifiek IgG (A) en de seroprevalentie serum bactericide antistof (SBA) titers ≥8 (B) binnen elk leeftijdscohort, voor- en na-invoering van het MenC-conjugaatvaccin. Error bars duiden het 95% betrouwbaarheidsinterval aan. De verticale lijnen geven de leeftijdsgroepen aan welke tijdens de inhaalcampagne in 2002 zijn gevaccineerd. De leeftijd waarop de bloedafname is geweest is weergegeven in jaren, tenzij anders is aangegeven (mo = leeftijd in maanden).

Na een enkele vaccinatie met het MenC-conjugaatvaccin op de leeftijd van 14 maanden nemen beschermende antistoffen echter snel af. De snelheid van de memory respons is waarschijnlijk niet voldoende om tijdig bescherming te bieden in geval van een infectie met MenC bij afwezigheid van antistoffen. Aangezien MenC-ziekte voornamelijk bij kinderen tussen de 0 en 5 jaar voorkomt, maar er ook een verheffing in de incidentie op de leeftijd 14 tot 19 jaar te zien is, lijkt een enkele vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden niet voldoende om tot adolescentie directe bescherming te bieden. Om in de toekomst de adolescente populatie te beschermen tegen MenC lijkt het noodzakelijk een extra vaccinatie aan te bieden, om hernieuwde circulatie van MenC te voorkomen. De timing van deze vaccinatie speelt daarin een grote rol. Met het oog op de uitvoerbaarheid en de kosten zou het waarschijnlijk het meest geschikt zijn wanneer deze vaccinatie plaats vindt op een moment dat er ook andere vaccinaties worden toegediend. Op dit moment zijn er dan 3 mogelijkheden waarop deze tweede MenC-vaccinatie toegediend kan worden. Het eerste moment is op de leeftijd van 4 jaar, wanneer al een boostervaccinatie tegen DaKTP Difterie acellulair, kinkhoest, tetanus, polio (Difterie acellulair, kinkhoest, tetanus, polio) wordt aangeboden. Echter bij ongeveer 66% van de kinderen, die op de leeftijd van 4 jaar een MenC-vaccinatie kregen, zijn geen beschermende antistoffen meer aanwezig na ongeveer 4-5 jaar. Een extra vaccinatie op de leeftijd van 4 jaar lijkt daarom te vroeg. Een tweede mogelijkheid is op de leeftijd van 9 jaar. Op deze leeftijd worden de DTP Difterie, Tetanus en Poliomyelitis (Difterie, Tetanus en Poliomyelitis)-vaccinatie en een BMR-vaccinatie bof, mazelen, rodehond (bof, mazelen, rodehond) aangeboden. Het cohort, dat in de inhaalcampagne gevaccineerd is op de leeftijd van 9 jaar, laat 4-5 jaar na dato zien dat 69% van de gevaccineerde personen nog steeds beschermd is. De derde optie is op de leeftijd van 12 jaar. Sinds 2009 krijgen alle meisjes in Nederland op deze leeftijd een HPV humaan papillomavirus (humaan papillomavirus)-vaccinatie aangeboden. Dit tijdstip lijkt de beste mogelijkheid voor een tweede MenC-vaccinatie. Ten eerste is het behoud van antistoffen na een vaccinatie op de leeftijd van 12 jaar erg groot: tot 86% van het gevaccineerde cohort laat beschermende antistoffen 4-5 jaar na vaccinatie zien. Ten tweede stijgt het dragerschap en de incidentie van MenC vanaf deze leeftijd. Tenslotte laat onze populatie studie zien dat antistoffen gericht tegen het dragereiwit van het vaccin (tetanus toxoid) ook nog eens stijgen en waarschijnlijk ver boven de beschermende grens blijven tijdens adolescentie. Een hoge persistentie van MenC-antistoffen tijdens adolescentie zal op zijn beurt bijdragen aan het behoud van een hoog herdeffect, waardoor cohorten die niet in aanmerking komen voor een vaccinatie toch indirect beschermd worden.

De resultaten van dit proefschrift geven een beeld van de bescherming en immuniteit tegen de MenC-ziekte na invoering van het conjugaatvaccin. Het goede nieuws is dat er door de invoering in combinatie met de grote massale vaccinatiecampagne, momenteel een goede bescherming is geïntroduceerd in Nederland tegen de MenC-ziekte. Echter op langere termijn zijn er groepen in de bevolking die weer risico kunnen gaan lopen, wanneer er weer verhoogde circulatie van de bacterie plaats gaat vinden. Het nu gebruikte schema van een enkele MenC-vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden lijkt niet optimaal en er dient dan een tweede (booster)vaccinatie overwogen te worden aan het begin van de adolescentie. Onze resultaten geven ook meer inzicht in het immuunmechanisme dat na de conjugaatvaccinatie geactiveerd wordt. Om dit mechanisme nog beter te begrijpen dient er verder en diepgaander immunologisch onderzoek plaats te vinden. Dit onderzoek heeft concrete aanwijzingen opgeleverd, waarmee het RVP verder geoptimaliseerd kan worden.

Auteur:

R.M. de Voer, afdeling Antropogenetica, UMC Universitair Medisch Centrum (Universitair Medisch Centrum) St. Radboud, Nijmegen

Correspondentie:

Richarda de Voer | Richardadevoer@gmail.com

Meningococcal C specific immune responses
Immunity in an era of immunization with conjugate vaccine

ISBN 978-90-8559-960-9

Promotor: prof professor (professor).dr. E.A.M. Sanders, Universiteit Utrecht