N.E.L. Meessen, E.E. Stobberingh Antimicrobiële middelen zijn niet meer weg te denken uit de huidige patiëntenzorg. Medische verworvenheden van de hedendaagse geneeskunde, zoals complexe chirurgie, transplantatie-geneeskunde, behandeling van vroeg geboren baby’s, behandeling van oncologische patiënten, die we nu als vanzelfsprekend beschouwen, zijn alleen mogelijk dankzij de beschikbaarheid van antibiotica voor de behandeling van infecties. Echter, het succes van antibiotica heeft een keerzijde: het toenemend gebruik heeft de laatste jaren geleid tot een toename van micro-organismen die ongevoelig werden voor deze middelen. Indien de toename van antimicrobiële resistentie en de verspreiding van resistentie micro-organismen de komende jaren doorgaat, zullen we geconfronteerd worden met de medische, sociale en economische consequenties. De toenemende antimicrobiele resistentie is dan ook een wereldwijd probleem. De behandeling van infecties veroorzaakt door resistente micro-organismen brengt niet alleen hoge kosten met zich mee maar zal, indien niet succesvol, leiden tot een groter aantal extra sterfgevallen.

Dit artikel schetst een beeld over antibiotica vanuit een historisch perspectief (‘toen’), de huidige stand van zaken (’nu’) naar toekomstige bedreigingen (‘straks’). Eerst zal de geschiedenis van infectieziekten en antibiotica in vogelvlucht worden aangestipt. Vervolgens wordt de stand van zaken met betrekking tot ontdekking en ontwikkeling van antibiotica, en het ontstaan van antimicrobiële resistentie besproken. Tenslotte komt de huidige Nederlandse aanpak om de resistentievorming en verspreiding van resistente micro-organismen terug te dringen, aan bod.

Infectieziekten en antibiotica vanuit een historisch perspectief

Basis voor westerse geneeskunde

De transitie van magie naar wetenschap heeft geleidelijk plaats gevonden in het Oude Griekenland en duurde enkele eeuwen. Asclepius die omstreeks 1200 v. Chr. leefde, werd aanbeden in vele tempels die tot een soort ziekenhuizen werden ‘verheven’ door de vele zieke personen die kwamen voor genezingsrituelen. Filosofen weigerden zich alleen maar te laten leiden door bovennatuurlijke invloeden en zochten zelf naar oorzaken van ziekte. Tot in de 5e eeuw v. Chr. heerste het idee dat het universum is opgebouwd uit vuur, lucht, aarde en water. Dit concept leidde tot het principe van de lichaamsvloeistoffen (humores): bloed, slijm, gele gal en zwarte gal. De harmonie tussen de 4 humores zou bepalend zijn voor het behoud van gezondheid. Omstreeks 460 v. Chr., het geboorte jaar van Hippocrates, de vader van de geneeskunde, was het concept, gebaseerd op magie en religie, deels verlaten. Hippocrates rekende af met de gedachte dat ziekte een straf van de goden was en moedigde dokters aan om te zoeken naar de fysische oorzaken van ziekte. Via zijn observaties en logisch redeneren voorspelde hij het beloop van de ziekte en legde nadruk op de uitkomst of prognose van de ziekte. Hij bestudeerde de patiënt als geheel.

In de volgende eeuw van de Hellenistische periode bleek het werk van Aristoteles (384 v. Chr.), leerling van Plato, van ongekende waarde voor de geneeskunde. Hij was de grondlegger van de anatomie en embryologie en beïnvloedde het wetenschappelijk denken voor de volgende 2000 jaar. De bijdrage van de Romeinen aan de geneeskunde was vooral gericht op public health en hygiëne. De stad Rome had een ongeëvenaarde watervoorziening, openbare badhuizen, sanitaire voorzieningen en adequate afvoer van rioolwater. In het gehele Romeinse Rijk werden ziekenhuizen gebouwd volgens ‘modern design’.

De Christelijke kerk had aanvankelijk een nadelige invloed op de medische vooruitgang omdat ziekte gezien werd als straf van God waarvoor gebed en berouw werden gevraagd. Een grote verdienste van de Christelijke kerk voor de geneeskunde is het behoud van de klassieke Griekse medische manuscripten door ze in het Latijn te vertalen. Ziekenhuizen waren in de Middeleeuwen vaak verbonden met abdijen of kloosters en dokters en verpleegkundigen waren vaak lid van religieuze ordes. De bijdrage vanuit de Arabische geneeskunde lag met name in de kennis over en het produceren van geneesmiddelen; veel geneesmiddelen zijn van Arabische oorsprong.

In de Renaissance was er niet alleen een herwaardering van de Griekse en Romeinse cultuur maar ook de ambitie om te onderzoeken en nieuwe velden te verkennen. Paracelsus probeerde een meer rationele benadering van diagnose en behandeling te introduceren en propageerde het gebruik van chemische geneesmiddelen in plaats van kruiden. Fracastoro was geïnteresseerd in de epidemiologie van infecties, in het bijzonder de ziekte syfilis, en leverde de eerste wetenschappelijke verklaring voor de transmissie van ziekte.

In 1609 maakte Galileo Galilei een constructie van achter-elkaar geplaatste lenzen die als een soort microscoop beschouwd kan worden. Robert Hooke introduceerde, na zijn microscopische waarnemingen van kurkweefsel in 1665, de term cel. Antoni van Leeuwenhoek is vooral bekend geworden door zijn zelf gefabriceerde en nog weer sterkere microscoop waarmee hij pionierswerk voor de celbiologie en de microbiologie verrichtte. Vanaf 1674 deed hij vele ontdekkingen en was waarschijnlijk de eerste die bacteriën (‘dierkens’) zag.

Geneeskunde in de 18e eeuw

Herman Boerhaave was een centrale figuur in de Europese geneeskunde en een belangrijk Leidse leermeester voor vele buitenlandse studenten. Mary Montagu gaf in Engeland bekendheid aan inenting tegen pokken zoals ze dat in Turkije had gezien, hoewel dit niet zonder risico’s bleek. Edward Jenner zette een volgende stap door te inoculeren met koepokken (minder risico) waardoor toch bescherming ontstond tegen pokken. Deze procedure ? (vaccinatie) heeft uiteindelijk geleid tot eradicatie van de ziekte. Ook kregen openbare gezondheidszorg en hygiëne meer aandacht in de 18e eeuw.

Wetenschappelijke ontwikkeling van de geneeskunde in de 19e eeuw

In navolging van de ontwikkelingen in de anatomie krijgt in deze eeuw de fysiologie een serieuze positie binnen de medische wetenschap. Rudolf Virchow en Claude Bernard verrichtten belangrijke experimenteel werk op het gebied van de celpathologie en celfysiologie en ontdekten het belang van de chemische balans in en om de cellen voor een stabiel functioneren van de cel.

Wellicht het meest spectaculair is de bevinding dat bepaalde ziekten en wondinfecties veroorzaakt worden door kleine levende organismen, de germ theory. Deze ontdekking heeft tot op de dag van vandaag het medisch denken beïnvloed. Het idee dat ziekte wordt veroorzaakt door het binnen dringen in het lichaam van externe partikels, werd al eerder verondersteld (Varro 100 v.Chr.; Fracastoro 1546). De meeste eer voor het op de kaart zetten van de bacteriologie als wetenschap, komt de Franse chemicus Louis Pasteur toe. Hij verrichtte een aantal briljante experimenten waarmee hij bewees dat de fermentatie van wijn en de verzuring van melk, veroorzaakt werden door levende micro-organismen. Met zijn experimenten kon Pasteur de hypothese van spontanious generation, waarbij levende organismen spontaan ontstaan uit niet-levende zaken, weerleggen. Dankzij de bevindingen van Pasteur kon Joseph Lister het principe van antisepsis introduceren in de chirurgie. Ignaz Semmelweis bewerkstelligde door desinfectie van handen en kleding van studenten en verloskundigen een vermindering van het aantal gevallen van kraamvrouwenkoorts. Robert Koch was de eerste arts die ontdekte dat een specifieke ziektekiem te maken had met een specifieke ziekte en stelde zijn postulaten op. Koch ontdekte o.a. de verwekker van tuberculose en cholera. Tegen het eind van de 19e eeuw werd belangrijk onderzoek gedaan op het gebied van de parasitologie en transmissie van ziektes.

Infectieziekten in de 20e eeuw

De enorme progressie die de geneeskunde doormaakte in de 20e eeuw (met name op het gebied van hygiëne, antibiotica, vaccinatie) vertaalt zich tot in de 21e eeuw in een toename van levensverwachting van mensen in geïndustrialiseerde landen. De gemiddelde levensverwachting is in Nederland gestegen van 50,8 jaar in 1900 naar 81,5 jaar in 2016 (CBSCentraal Bureau voor de Statistiek, statline, 6 juni 2017). Meer mensen sterven door ouderdom dan door infectieziekten. De focus in de geneeskunde richt zich anno 2017 op healthy aging, mensen tot op oude leeftijd fit houden. De snelle progressie van medische kennis onder andere door de betere en snellere communicatie, de ongekende mogelijkheden van computertoepassingen en digitale media maar ook de betere socio-economische omstandigheden, hebben daar een belangrijke rol bij gespeeld. Echter, bedreigingen, zoals de toenemende antimicrobiële resistentie kunnen de positieve ontwikkelingen teniet te doen. Deze zullen samen met de ontwikkelingen in biotechnologie en informatietechnologie niet alleen bepalend zijn voor de huidige maar ook voor de toekomstige maatschappelijke agenda.

Antimicrobiële middelen en resistentie ontwikkeling

Met de ontdekking door Paul Ehrlich en Sahachiro in 1911 van arsfenamine (Salversan), een synthetisch preparaat dat de verwekker van syfilis, kon doden, is het chemotherapeutisch tijdperk aangebroken. Begin jaren dertig toonden Gerhard Dormagk (Duitsland) en Leonard Colebrook (Engeland) aan dat de stof sulfanilamide antibacteriële activiteit had en dit leidde in de jaren dertig tot de productie van sulfonamide derivaten (zoals aminoglycosiden).

Een spectaculaire episode in de behandeling van infectieziekten begon in 1928 met de observatie van Alexander Fleming dat er een remmende invloed was op de groei van Staphylococcus aureus door een schimmel die bij toeval op de bacteriekweek was terecht gekomen. De schimmel Penicillium notatum heeft de naam gegeven aan het inmiddels welbekende antibioticum penicilline. Deze ontdekking bleek een keerpunt in de behandeling van infectieziekten. Helaas was Fleming niet in staat om zelf de therapeutisch waarde te overzien in verband met de instabiliteit van de stof, het ontbreken van goede extractietechnieken en omdat de toxiciteit voor menselijke cellen nog onvoldoende onderzocht was. Howard Florey en Ernst Chain pakten het probleem op en toonden de antimicrobiële potentie van penicilline aan. Omdat tijdens de eerste jaren van de Tweede Wereldoorlog nog onvoldoende penicilline beschikbaar was, besloot Florey samen te werken met onderzoekers in de Verenigde Staten om tot commerciële productie van penicilline te komen. Voor het einde van de oorlog was er voldoende beschikbaar om aan de uitzonderlijke behoefte tijdens de oorlogstijd te voldoen.

Hoewel penicilline een veilig en bruikbaar antibioticum was, bleken er ook enkele nadelen. Een belangrijke tekortkoming was dat penicilline niet actief was tegen Mycobacterium tuberculosis. In 1944 ontdekte Selman Waksman uit Streptomyces griseus, een in de bodem voorkomend organisme, het antibioticum streptomycine. Hiermee kon M. tuberculosis wel behandeld worden.

Penicilline is werkzaam tegen een beperkt aantal potentieel humaan pathogene grampositieve bacteriesoorten (smalspectrumantibioticum). Kort na de introductie, vanaf eind jaren 40 bleek dat voorheen gevoelige micro-organismen resistent waren geworden tegen penicilline.

Nieuwe antibiotica, varianten van penicilline werden ontwikkeld met activiteit tegen deze resistente grampositieve micro-organismen en ook met activiteit tegen Gram-negatieve micro-organismen: eind jaren 50: oxacilline ook wel flucloxacilline genoemd, werkzaam tegen penicillineresistente bacteriën zoals stafylokkokken; ? begin jaren 60: amoxicilline en ampicilline, werkzaam vooral tegen ‘eenvoudige’ gramnegatieve bacteriën zoals de uropathogene Escherichia coli; eind jaren 70: piperacilline met bredere activiteit (extended spectrum) tegen ‘moeilijke‘ gramnegatieve ziekenhuisbacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa.

Penicillines bezitten in hun chemische structuur een betalactamring en worden daarom betalactam-antibiotica genoemd. Binnen de betalactam-antibiotica onderscheiden we een aantal klassen: de penicillines, cefalosporines, monobactams en carbapenems. De cefalosporines, ontwikkeld vanaf 1964, worden onderverdeeld in 4 generaties waarbij de antibacteriële activiteit tegen gramnegatieve bacteriën in oplopende generaties steeds verder toeneemt. Derde- en vierdegeneratie-antibiotica worden ook wel beschouwd als extended-spectrumantibiotica. De carbapenems worden beschouwd als last-resortantibiotica. Gedurende de laatste decennia van de vorige eeuw werden nog diverse andere klassen antibiotica geïntroduceerd die hier niet verder toegelicht worden.

Mechanismen van activiteit en resistentie

Om bacteriën uit te schakelen, hebben de diverse klassen van antibiotica verschillende aangrijpingspunten in de bacterie zoals i. de bacteriële celwand; ii. de eiwitsynthese; iii. de nucleïnezuursynthese. Gerelateerd aan de werkingsmechanismen van de antibiotica hebben bacteriën daarentegen manieren ontwikkeld om de werking van de antibiotica teniet te doen en dus resistent te worden; zoals a. verandering van aangrijpingspunt van het antibioticum op de bacterie; b. verandering van de porinekanalen van de bacterie; c. productie van antibioticuminactiverende enzymen. Voor de belangrijke en omvangrijke klasse van de betalactam-antibiotica zullen aangrijpingspunt en resistentiemechanisme hieronder kort toegelicht worden.

Betalactam-antibiotica werken op de bacteriële celwand die uit peptidoglycaan bestaat. Betalactam-antibiotica remmen de synthese van peptidoglycaan voornamelijk door het blokkeren van het enzym transpeptidase. Hierdoor wordt de vorming van de celwand tegengegaan en kunnen geen nieuwe cellen worden gevormd. De meest voorkomende vorm van resistentie tegen betalactam-antibiotica is de productie van antibioticuminactiverende enzymen, de betalactamases. Deze kunnen de betalactamring stuk maken waardoor het antibioticum niet meer werkzaam is. Door aan reeds bestaande betalactam-antibiotica een betalactamase-remmer toe te voegen die het betalactamase-enzym onschadelijk maakt, wordt het antibioticum weer actief en is het beschikbare therapeutisch arsenaal vergroot.

Het eerst beschreven betalactamase was penicillinase, het enzym dat penicilline onwerkzaam maakte. Het werd kort na de introductie van penicilline geproduceerd door grampositieve bacteriesoorten waaronder stafylokokken. Ook gramnegatieve bacteriën kunnen betalactamases produceren. Het TEM-enzym, afkomstig van een Escherichia coli, geïsoleerd uit het bloed van een Griekse patiënt (Temoniera) was hier een eerste voorbeeld van. Het enzym werd naar de patiënt genoemd. Na deze observatie volgden veel andere betalactamases waarbij de naamgeving vaak bepaald werd door het substraat of het land (stad) waar de resistente stam voor het eerst geïsoleerd was. Na de beschikbaarheid en toepassing van de breedspectrumpenicillines, derde- en vierdegeneratiecefalosporines werden in toenemende mate bacteriën geïsoleerd die betalactamases produceerden die deze antibiotica onwerkzaam maken: de extended-spectrumbetalactamases (ESBLsExtended Spectrum Beta-Lactamases zoals bijvoorbeeld CTXCerebrotendineuze Xanthomatose-M). Ook werden bacteriën aangetoond die carbapenem-antibiotica onwerkzaam maken, de carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae (CPECarbapenamse-producerende enterobacteriaceae). De medische wereld wordt anno 2017 geconfronteerd met een toename van bacteriën die ESBLExtended spectrum beta-lactamases of carbapenemase produceren.

Naast de carbapenem-antibiotica behoort ook colistine tot de last-resortmiddelen. Inmiddels is in de internationale literatuur ook resistentie beschreven tegen colistine, veroorzaakt door het mcr-gen. Gelukkig komt carbapenemresistentie nog maar sporadisch voor en de combinatie met ook resistentie tegen colistine is tot nu toe nog niet gesignaleerd in Nederland.

Bacteriën hebben diverse biochemisch, fysiologische en genetische mechanismen die de werkzaamheid van antibiotica teniet doen en die verantwoordelijk zijn voor de bacteriële resistentie. Resistentie ontstaat als gevolg van i) spontane mutaties in het genoom van de micro-organismen, en ii) selectiedruk door antibioticagebruik waardoor de gemuteerde stammen een competitief voordeel hebben ten opzichte van hun gevoelige soort genoten en iii) verspreiding. Veel resistentiegenen bevinden zich op mobiele extra-chromosomale elementen (plasmiden) waardoor de resistentie gemakkelijk overgedragen kan worden zowel binnen 1 bacteriesoort, maar ook tussen verschillende bacterie soorten, bijvoorbeeld van WHO naar een Klebsiella sp.

Bacteriën blijken in staat te zijn zich heel makkelijk te kunnen aanpassen en in veel gevallen al snel na introductie en toepassing bij de behandeling van infectieziekten, te ontsnappen aan de werking van de antibiotica (Davies 2010). In het licht van de biochemische en genetische flexibiliteit van bacteriën en het inadequaat gebruik van antibiotica neemt de resistentievorming en de verspreiding van resistente micro-organismen zorgwekkend toe terwijl de ontwikkeling van nieuwe antibiotica dit niet lijkt bij te kunnen houden (Norrby, 2005).

Belang van samenwerking in de strijd tegen antibioticaresistentie

Oorzaken van antimicrobiële resistentie zijn complex en menselijk handelen speelt vanuit diverse invalshoeken daarbij een rol. De resistentieontwikkeling wordt internationaal, nationaal en lokaal herkend als een serieus probleem. Antibioticagebruik wordt algemeen beschouwd als de belangrijkste risicofactor voor de toename in resistentie. Aanpak zal op lokaal niveau plaats moeten vinden maar is kansloos zonder een nationale en grensoverschrijdende samenwerking. Ook op supranationaal niveau zijn coördinatie en maatregelen nodig (Laxminarayan et al. 2013).

Mondiaal

Tijdens de jaarlijkse vergadering van de World Health Organization (WHO) in mei 2015 is het Global Action Plan on Antimicrobial Resistance aangenomen. Nederland heeft met een aantal lidstaten bijgedragen aan het tot stand komen van dit plan. De Global Health Security Agenda (GHSAGlobal Health Security Agenda) is gelanceerd in februari 2014 en is een groeiend partnership van meer dan 50 landen, internationale organisaties en non-gouvernementele stakeholders. Het doel is om de nationale en mondiale capaciteit in landen te versterken op het gebied van preventie, detectie en respons op bedreigingen van humane en veterinaire infectieziekten. In de GHSA trekt Nederland samen met een aantal gelijkgezinde landen op in het antibioticaresistentie action package. Aangestuurd wordt op het versterken en beter onderling afstemmen van technische assistentie aan landen die daar behoefte aan hebben. Hiermee draagt Nederland bij aan de implementatie van het Global Action Plan on Antimicrobial Resistance en andere internationale richtlijnen.

Grensoverschrijdend

Micro-organismen kennen geen landsgrenzen. Met name in grensstreken waar intensieve contacten bestaan tussen mensen en bedrijven aan beide kanten van de grens, is grensoverschrijdende samenwerking noodzakelijk om de toenemende resistentie en verspreiding tegen te gaan. In het kader van Eurhealth-1health bestaan er initiatieven in Noord-Nederland (INTERREG Duitsland/Nederland), Brabant en Limburg (INTERREG Vlaanderen/Nederland) en het EUEuropean Union -preventieprogramma Duitsland/België/Nederland op het gebied van Euregionale grensoverschrijdende samenwerking. Het belangrijkste doel is het beschermen van de gezondheid van de mens, nu en in de toekomst. Wezenlijk onderdeel daarvan is het voorkomen van de verspreiding van micro-organismen die niet meer met antibiotica te bestrijden zijn.

Regionaal

Binnen de zorgketen is er een grote mobiliteit van patiënten. Zorgaanbieders en zorginstellingen, zoals huisartsen, thuiszorg, verpleeghuizen, revalidatieklinieken, ziekenhuizen en GGDGemeentelijke Gezondheidsdienst’en zullen als een geheel in een netwerkverband moeten samenwerken in de strijd tegen de antimicrobiële resistentie.

Om de samenwerking, gericht op toekomstbestendige beheersing van de resistentieproblematiek sterker te organiseren tussen instellingen en tussen de verschillende sectoren in de zorg, heeft het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWSMinisterie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport ) het initiatief genomen om 10 regionale zorgnetwerken in Nederland op te zetten (Schippers 2016). Het doel is om de krachten binnen elk regionaal zorglandschap te bundelen in de strijd tegen de oprukkende antimicrobiële resistentie en de gevolgen van verspreiding hiervan. De samenwerking moet multidisciplinair zijn en verbindend tussen curatieve en openbare gezondheidszorg. Uitdagingen voor samenwerking in de (zorg)keten zijn:

  • Waar ligt het grootste risico en dus verbeterpotentieel;
  • Is er consensus over de definitie van oneigenlijk gebruik van antibiotica;
  • Zijn richtlijnen voor antibioticagebruik en infectiepreventie beschikbaar;
  • Waar en hoe kan scholing bijdragen aan gezamenlijke bewustwording en deskundigheidsbevordering;
  • Kunnen audits en stewardship (antibiotic, infectionprevention en diagnostic stewardship) bijdragen om de kwaliteitscyclus te borgen?

Antibiotica hebben effect op het voorkomen en behandelen van infectieziekten en op morbiditeit en mortaliteit. Ze genezen niet rechtstreeks ziekten, maar ze kunnen de bacteriën doden die de ziekte veroorzaken. Succesvol gebruik van antimicrobiële middelen wordt bedreigd door het resistent worden van micro-organismen. Dit heeft tot gevolg dat de effectiviteit van antibiotica voor de behandeling van veel voorkomende infecties de laatste jaren snel afneemt. Met de komst van de ESBLs en carbapenemresistente Enterobacteriaceae, en dus nauwelijks te behandelen micro-organismen, zullen we zonder actie, afstevenen op een post-antibioticatijdperk. In het pre-antibioticatijdperk stimuleerde Semmelweis de handhygiëne om infectieziekten te voorkomen. Tegenwoordig wordt, bij gebrek aan adequate antibiotica, zwaar ingezet op preventie en hygiëne en lijken we bijna terug bij af, bij Semmelweis.

Auteurs

N.E.L. Meessen1, E.E. Stobberingh2

  1. Medische Microbiologie, Universitair Medisch Centrum Groningen
  2. Medische Microbiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum+

Correspondentie

n.meessen@umcg.nl

Literatuur

  1. Davies J, Davies D.Origins and evolution of antibiotic reistance.Microbiol Mol Biol Rev. 2010 Sep;74(3):417-33. doi: 10.1128/MMBR.00016-10.
  2. Laxminarayan R et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057-98. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70318-9. Epub 2013 Nov 17.
  3. Norrby SR and Finch R., for the European Society of clinical microbiology and infectious diseases (ESCMIDEuropean Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease). Lack of development of new antimicrobial drugs: a potential serious threat to public health Lancet Infect Dis 2005; 5:115-19
  4. De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Schippers E.I. Kamerbrief over de voortgang aanpak antibioticaresistentie. www.Rijksoverheid.nl; 7 juli 2016