G.T. Rijkers Antibiotica zijn fantastische middelen om levensbedreigende infecties (zoals een pneumokokkenpneumonie) onder controle te krijgen. Toediening van antibiotica leidt echter ook onherroepelijk tot een verstoring van het microbiële evenwicht in de darm en dit heeft op de korte termijn, maar ook op de lange termijn consequenties. Op korte termijn kan het leiden tot antibioticageassocieerde. Langetermijneffecten (vooral bij kinderen) zijn een verhoogde incidentie van immuungemedieerde ziekten zoals type 1 diabetes (1), coeliakie (2) en astma (3). Zeker de negatieve effecten op korte termijn en mogelijk ook op lange termijn kunnen worden verminderd.

Stop met het doden van nuttige bacteriën. Dat is de kop van een opinieartikel in het tijdschrift Nature van 24 aug 2011. (4) M. Blaser, arts en onderzoeker aan New York University, pleit in zijn commentaar voor spaarzamer gebruik van antibiotica. In juli 2017 suggereert een team van Engelse artsen dat een antibioticakuur vaak korter kan. (5) Spaarzamer en korter antibioticagebruik omdat bacteriën resistentie opbouwen tegen antibiotica. Volgens Blaser dreigt er een veel serieuzer gevaar: antibiotica hebben een permanente invloed op de bacteriën die ons lichaam juist beschermen.

In de darm - the inner tube of life - leven tienmaal zoveel bacteriën (1014) als er cellen in ons lichaam zijn (1013). Verreweg de meeste daarvan vormen geen bedreiging van de gezondheid maar dragen daar juist aan bij. De darmbacteriën helpen ons bij het verteren van ons voedsel, ze voorzien ons van vitamine K en andere vitaminen, ze beschermen ons tegen pathogene micro-organismen en ze zijn noodzakelijk voor een gebalanceerde ontwikkeling van het immuunsysteem. Een evenwichtig bacterieel ecosysteem (vroeger ook wel darmflora genoemd, Figuur 1) in de darm draagt dus bij aan gezondheid. Veranderingen in de samenstelling van de darm microbiota zijn geassocieerd allerlei ziekten van het spijsverteringskanaal maar ook met zaken als overgewicht, allergieën, hart- en vaatziekten, en zelfs met gedrag. (6)


Figuur 1. Darmflora. Fragment uit De tuin der lusten (1503-1515) van Jheronimus Bosch. Museo del Prado, Madrid.


De menselijke darm bevat een groot aantal bacteriën, samen ongeveer 1,5 kilo. (7) Geschat wordt dat er minimaal 1000 verschillende soorten darmbacteriën bestaan. Die komen niet allemaal voor in 1 persoon. Ieder persoon heeft ongeveer 60 soorten darmbacteriën die ook bij anderen voorkomen en wat deze soorten betreft lijkt iedereen dus op elkaar. Daarnaast heeft ieder persoon nog ongeveer 100 andere bacteriesoorten waarvan de samenstelling verschilt per persoon. (8) Ieder mens heeft misschien wel een unieke samenstelling van de darmmicobiota.

Bij de geboorte is de darm nog vrijwel steriel maar die wordt ogenblikkelijk gekoloniseerd door bacteriën, in eerste instantie door darmbacteriën van moeder. Dat zijn bacteriën afkomstig van het baringskanaal en mogelijk ook fecale bacteriën. Vervolgens moeten deze darmbacteriën gevoed worden en dat gebeurt door moedermelk of flesvoeding. Moedermelk bevat de beste voedingsstoffen voor de baby en ook voeding voor de darmbacteriën van de baby. De HMOs (human milk oligosaccharides) in moedermelk zijn suikers die voor de mens onverteerbaar zijn maar die bepaalde darmbacteriën (met name de bifidobacteriën) juist extra goed laten groeien. Tijdens de borstvoeding krijgt de baby ook huidbacteriën van borst en tepelhof binnen. Volgens de American Society for Microbiology kan de baby ook in contact komen met huidbacteriën van vaders maar die spelen uiteindelijk een ondergeschikte rol. Gedurende de eerste maanden neemt zowel het aantal bacteriën als ook de soortdiversiteit enorm toe. Naar analogie van de groeicurve voor kinderen is er nu ook een darmbacteriegroeicurve. (9). Op zo’n bacteriegroeicurve is ook heel goed het effect van externe factoren, zoals ondervoeding, af te lezen. (9) Na ongeveer 2 jaar is er een min of meer persoonlijke samenstelling van de microbiota bereikt die, wat betreft de verhouding van de verschillende soorten bacteriën over de jaren heen, redelijk constant blijft. De overgrote meerderheid van de in de darm aanwezige bacteriën is niet in staat om ziekte te veroorzaken (niet pathogeen) en wordt aangeduid als commensale bacteriën. De term commensaal stamt uit het Latijn en betekent ‘samen aan tafel’. De mens als gastheer heeft dus voordeel van het hebben van commensale bacteriën. Tot de commensale bacteriën behoren de probiotica (waarover hieronder meer), en deze worden gedefinieerd als levende micro-organismen die, wanneer ze worden toegediend in voldoende aantallen, een gezondheidsbevorderend effect hebben. Dit effect kan rechtstreeks zijn door bijvoorbeeld remming van de groei van pathogene micro-organismen, versterking en handhaving van de mucosale barrièrefunctie van de darm en regulatie van het mucosale immuunsysteem. Probiotische bacteriën kunnen ook de samenstelling en/of activiteit van andere microbiota beïnvloeden.

Verstoring van het bacteriële evenwicht

Het slikken van antibiotica heeft een direct en onherroepelijk effect op het microbiële ecosysteem in de darm. In 20-25% van de gevallen treedt bij gebruik van antibiotica diarree op: Antibiotica geAssocieerde Diarree (AAD). Het in Nederland meest gebruikte antibioticum (amoxiciline) geeft ook een van de hoogste incidenties van AAD. (10) Toevoeging van probiotica aan een antibioticakuur (en nog enkele weken daarna) beperkt de verstoring van het microbiële evenwicht en verminderd (daardoor) het risico op AAD met bijna 60%. Meta-analyses laten een significante daling zien van het risico op diarree bij gebruik van probiotica: risk ratio, 0.42 [95% CICanadian Intense, 0.29-0.61], P

Het toedienen van antibiotica aan pasgeborenen en jonge kinderen heeft, naast het risico op AAD, nog andere nadelige gevolgen. De verstoring van het microbiële ecosysteem treedt dan op als de microbiota nog in ontwikkeling zijn. In diezelfde periode is ook het immuunsysteem van de pasgeborene in ontwikkeling: via contact met darmbacteriën leert het immuunsysteem wanneer wel en wanneer niet (tolerantie) te reageren. Dat laatste is met name belangrijk omdat het mucosale immuunsysteem natuurlijk constant in aanraking is met darmmicrobiota. Om een mogelijk effect van vroege blootstelling aan antibiotica op de ontwikkeling van darm- microbiota en immuunsysteem te onderzoeken is de zogenaamde INCA-studie uitgevoerd in het Sint Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en enkele andere ziekenhuizen. (13) 150 kinderen die rondom de geboorte breedspectrumantibiotica kregen toegediend werden vergeleken met bijna 300 controles. Zoals verwacht werden er verschillen gevonden tussen de ontwikkeling van darmmicrobiota in de antibioticagroep en in de controles. Klinische symptomen, waaronder hoesten, wheezing (piepende ademhaling), koorts >38 °C, loopneus, ontstoken oor, huiduitslag, diarree en meer dan 3 huiluren per dag, werden gedurende 1 jaar wekelijks door ouders bijgehouden en werden geverifieerd door een arts. Op de leeftijd van 1 jaar werd in de antibioticagroep een verhoogd risico voor wheezing gevonden (42% tegen 31%; p=0.028) en een trend voor meer allergische reacties (12% tegen 7%; p=0.06). (14) Ook hadden de met antibiotica behandelde kinderen meer last van infantiele koliek (langdurig huilen). Het kan niet worden uitgesloten dat de hier gevonden late verschijnselen van antibioticagebruik (mede) het gevolg waren van de reden om preventief antibiotica toe te dienen. Deze gegevens vormen een bevestiging en uitbreiding van eerder beschreven langetermijneffecten van antibiotica op samenstelling van darmmicrobiota (15) en obesitas (16). Vervolgonderzoek zal moeten aantonen of deze late effecten van antibioticagebruik eveneens door probiotica verminderd kunnen worden.

Toediening van antibiotica aan een pasgeborene wordt altijd gedaan in het kader van behandeling van of ernstig vermoeden op een infectieziekte. Het gebruik van antibiotica heeft onherroepelijk een effect op de samenstelling en ontwikkeling van de darmmicrobiota. Als kortetermijneffect kan dit leiden tot diarree. Op langere termijn kan het geassocieerd zijn met immuungemedieerde ziekten. Ook om deze redenen is prudent gebruik van antibiotica geïndiceerd.

Auteur

G.T. Rijkers, Department of Sciences, University College Roosevelt, Middelburg, Laboratorium Medische Microbiologie en Immunologie, St. Antoniusziekenhuis, Nieuwegein

Correspondentie

g.rijkers@ucr.nl

Literatuur

  1. Hu Y, Wong FS, Wen L. Antibiotics, gut microbiota, environment in early life and type 1 diabetes. Pharmacol Res. 2017 May;119:219-226. doi: 10.1016/j.phrs.2017.01.034.
  2. Mårild K, Ye W, Lebwohl B, Green PH, Blaser MJ, Card T, Ludvigsson JF. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study.
  3. BMC Gastroenterol. 2013;13:109. doi: 10.1186/1471-230X-13-109. Arrieta MCmedisch centrum, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, Kuzeljevic B, Gold MJ, Britton HM, Lefebvre DL, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, McNagny KMkilometer, Sears MRantimicrobial resistance, Kollmann T; CHILD Study Investigators, Mohn WW, Turvey SE, Finlay BB. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl MedMedical Exposure Directive. 2015 Sep 30;7(307):307ra152
  4. Blaser M. Antibiotic overuse: Stop the killing of beneficial bacteria. Nature. 2011 Aug 24;476(7361):393-4.
  5. Llewelyn MJ, Fitzpatrick JMJoint meeting, Darwin E, SarahTonkin-Crine, Gorton C, Paul J, Peto TEA, Yardley L, Hopkins S, Walker AS. The antibiotic courseClimate and Ozone change effects on Ultraviolet radiation and risks using Remote sensing based System Evaluations has had its day. BMJ. 2017 Jul 26;358:j3418. doi: 10.1136/bmj.j3418.
  6. Lynch SVSievert, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016: 375:2369-2379.
  7. Blum HE. The human microbiome. Advadenovirus Med Sci. 2017;62:414-420.
  8. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207-14.
  9. Subramanian S, Huq S, Yatsunenko T, Haque R, Mahfuz M, Alam MA, Benezra A, DeStefano J, Meier MF, Muegge BD, Barratt MJ, VanArendonk LG, Zhang Q, Province MA, Petri WA Jr, Ahmed T, Gordon JI. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature. 2014;510:417-21.
  10. Kramer MSmicrosoft, Hutchinson TA, Naimark L, Contardi R, Flegel KM, Leduc DGDirectorate General. Antibiotic-associated gastrointestinal symptoms in general pediatric outpatients. Pediatrics. 1985;76:365–70.
  11. Johnston BC, Goldenberg JZ, Parkin PC. Probiotics and the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Infants and Children. JAMAJournal of the American Medical Association. 2016 Oct 11;316(14):1484-1485.
  12. Hayes SR, Vargas AJ. Probiotics for the Prevention of Pediatric Antibiotic-Associated Diarrhea. Explore (NY). 2016 ;12:463-466.
  13. Rutten NB, Rijkers GT, Meijssen CBconsultatiebureau, Crijns CEConformité Européenne, Oudshoorn JH, van der Ent CK, Vlieger AM. Intestinal microbiota composition after antibiotic treatment in early life: the INCA study. BMC Pediatr. 2015 Dec 9;15:204.
  14. Oosterloo BC, Rutten NB, van Elburg RMrisicomanagement, Crijns CE, Meijssen CB, Oudshoorn JH, Rijkers GT, van der Ent CK, Vlieger AM. Neonatal antibiotic treatment is associated with an increased risk for wheezing and allergic sensitization in the first year of life. Allergy 2017, 72, S103, p. 364 (abstract)
  15. Blaser MJ. Antibiotic use and its consequences for the normal microbiome. Science. 2016;352:544-5.
  16. Shao X, Ding X, Wang B, Li L, An X, Yao Q, Song R, Zhang JA. Antibiotic Exposure in Early Life Increases Risk of Childhood Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:170.