De indexpatiënt en de klasgenoten met diarree werden conform de LCI Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding)-richtlijn (1) thuisgehouden totdat de feceskweken 2 keer (met een interval van tenminste 3 dagen) negatief bleven. De eerste controlekweken werden afgenomen na klinisch herstel. Zolang de kweken niet 2 keer negatief waren, werden opnieuw feceskweken ingezet, tot maximaal 9 keer (bij 2 kinderen). Er werd geen behandeling met antibiotica geadviseerd, behalve bij 2 patiënten (kind 4 en 5: zie figuur 1). Bij de ene patiënt vanwege persisterende klachten, en bij de andere patiënt om de uitscheidingsduur te verkorten omdat beide ouders door hun werk niet konden thuis blijven. Omdat de Shigella-stam in vitro resistent bleek voor trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SXT) , werd een enkele dosis ciprofloxacine 40 mg/kg kilogram (kilogram) (equivalent van een dubbele dosis bij volwassenen) geadviseerd. Fluoroquinolonen zijn echter niet geregistreerd voor gebruik bij kinderen onder de 16 jaar, omdat kraakbeenbeschadiging ten gevolge van fluoroquinolonengebruik is gezien in dierexperimenten en dit soort bijwerkingen bij kinderen dus niet kunnen worden uitgesloten. (2) De ouders werden hierover geïnformeerd, waarop zij behandeling met ciprofloxacine weigerden. Als alternatief werd bij deze 2 patiënten amoxicilline 30 mg/kg per dag in 3 doses gedurende 7 dagen geadviseerd, volgens de toenmalige LCI-richtlijn Shigellose december 2001.

Bij 3 kinderen, inclusief de indexpatiënt, werden de feceskweken binnen 14 dagen na het verdwijnen van de symptomen negatief, zonder behandeling met antibiotica. Echter, bij 3 kinderen bleven de kweken positief. De GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst), ouders en de directie van de school besloten dat de kinderen bij afwezigheid van diarree, toestemming hadden om terug naar school te keren, in afwachting van de kweekuitslagen. Dit onder voorwaarde dat de kinderen aparte toiletten zouden gebruiken en dat de ouders de supervisie op het navolgen van hygiënemaatregelen zou hebben.
Bij 1 patiëntje dat amoxicilline had gekregen (kind 5, zie figuur 1), bleef de uitscheiding aanhouden na afloop van de behandeling; de kweken werden pas negatief 4 weken nadat de symptomen waren verdwenen. Bij 2 patiëntjes (kind 3 en 4) waren de kweken na 5 weken nog positief, zonder dat er sprake was van een klinische infectie. Een van deze kinderen had aanvankelijk amoxicilline gekregen vanwege ernstige ziekteverschijnselen en was klinisch opgeknapt na 1 dag behandeling. Het andere kind had geen antibiotica gekregen. Omdat de kweken bij deze 2 kinderen positief bleven, werd opnieuw ciprofloxacine aangeboden. Bij beide patiëntjes waren de feceskweken 48 uur na therapie negatief.

Evaluatie

Deze uitbraak met Shigella sonnei ontstond 1 dag nadat het indexpatiëntje was teruggekeerd naar school en daar 1 keer ontlasting had gehad. De attack rate in deze uitbraak van 20% (5/25) illustreert de bekende hoge besmettelijkheid van Shigella met een infectieuze dosis van slechts 10 to 100 micro-organismen (3)]. Dit onderstreept de noodzaak voor het nemen van (werings-)maatregelen wanneer een patiënt onderdeel uitmaakt van een gemeenschap met een lage hygiënische standaard, zoals hier bij jonge kinderen, of wanneer een patiënt in de voedingsindustrie werkt. Hoewel het indexpatiëntje geen diarree meer had bij terugkeer naar school, werden 5 klasgenoten besmet.
Gegevens over concentraties van Shigella in de feces direct na een klinische infectie zijn in de literatuur niet beschreven maar kwantitatieve kweken hebben aangetoond dat concentraties in feces bij long-term carriers zonder klinische infectie kunnen oplopen tot 104-108/g feces (4). Dit ondersteunt de aanbeveling om ingestelde maatregelen pas op te heffen nadat feceskweken negatief zijn geworden, ookal heeft de ontlasting al een normale consistentie.

De maatregelen moesten 8 weken worden aangehouden en hadden een aantal (psycho-)sociale en economische implicaties. De ouders konden niet naar hun werk omdat ze moesten thuisblijven om voor hun, overigens niet zieke, kinderen te zorgen. De GGD interviewde na afloop de ouders van de kinderen om een inschatting te maken van de economische last en het aantal gemiste dagen op school. Daaruit bleek dat de kinderen in totaal 79 dagen school hadden gemist. De kinderen die wekenlang thuis waren gebleven, werden soms ook gemeden door vriendjes. De ouders moesten gemiddeld 2,6 dagen vakantie opnemen (totaal 26 dagen).

Er zijn niet veel gegevens in de literatuur bekend over uitbraken op scholen in ontwikkelde landen. Jonsson et al beschrijven een grote Shigella-uitbraak in een school in Madrid onder preschool leerlingen (3-5 jaar), die werd veroorzaakt door transmissie van persoon tot persoon. De attack rate was 12% op de school en 32% in de betrokken gezinnen. De uitbraak stopte zodra controlemaatregelen (zoals het benadrukken van goede handhygiëne na gebruik van de toiletten en het begeleiden van de jongste leerlingen naar de toiletten door de stafleden) werden geïntroduceerd door de gemeentelijke gezondheidsdienst. (5)

Behandeling met antibiotica

Omdat een Shigella-infectie in veel gevallen self limiting is, is het advies in de LCI-richtlijn om een Shigella-infectie niet te behandelen met antibiotica tenzij de infectie ernstig is of de klachten persisteren. (1) Dit is in overeenstemming met het conservatieve antibioticabeleid in Nederland dat erop gericht is resistentie te voorkomen. Tijdens deze uitbraak werden antibiotica gebruikt bij 3 kinderen: 1 patiënt was ernstig ziek, bij de andere patiënten werd een poging gedaan de duur van de uitscheiding te verkorten. Het is aangetoond dat behandeling met ampicilline, fluoroquinolonen enTMP-SXT de duur van de symptomen kan verkorten, evenals de duur van asymptomatische uitscheiding. (6-8) Omdat de Shigella-stam in vitro resistent was voor TMP-SXT, werd in dit geval behandeling met 1 dosis ciprofloxacine geadviseerd. Ciprofloxacin wordt door de WHO World Health Organization (World Health Organization ) ook geadviseerd voor de behandeling van Shigella-infecties in ontwikkelingslanden. (9) Echter omdat ciprofloxacine niet is geregistreerd voor deze leeftijdsgroep (2) weigerden de ouders deze behandeling.

Amoxicilline werd aangeboden als alternatief in overeenstemming met destijds landelijke richtlijnenvoor de behandeling van Shigella. Het ernstig zieke patiëntje herstelde binnen 24 uur, maar de feceskweken van beide patiënten bleven lang na de behandeling positief.

Beperkte literatuurgegevens tonen aan dat ondanks vergelijkbare minimale remmende concentraties in vitro, de klinische activiteit van amoxicilline minder is dan ampicilline (dat niet meer beschikbaar is in Nederland). (10) Op basis van de beschikbare informatie adviseren autoriteiten zoals de WHO en tekstboeken over infectieziekten expliciet tegen het gebruik van amoxicilline bij de behandeling van Shigella-infecties. Ook onze bevinding is dat amoxicilline de duur van de uitscheiding niet verkort. In de LCI-richtlijn Shigellose die is herzien in februari 2009 is behandeling met amoxicilline niet meer opgenomen. (1)
Recente studies laten een goede klinische activiteit zien van macroliden die een goed alternatief zijn voor de behandeling van kinderen als behandeling met SXT en ampicilline niet mogelijk is. Dit advies is nu ook opgenomen in de LCI- richtlijn. (5)
Er is tijdens de uitbraak geen behandeling met azitromycine overwogen. De gevoeligheid van de Shigella-stammen voor azitromycine is later alsnog bepaald. De minimaal remmende concentratie (MRC) voor azitromycine is 16 mg/L milligram per liter (milligram per liter). Er zijn geen officiële breekpunten voor gevoeligheid bekend (9) maar deze waarde valt binnen de wildtypedistributie van Shigella dus behandeling met azitromycine was achteraf een behandeloptie geweest.
Uiteindelijk werd na 5 weken besloten om ciprofloxacine te gebruiken met als doel de uitscheiding te stoppen, hoewel dit niet wordt geadviseerd voor kinderen en al helemaal niet bij een asymptomatische infectie. De kweken werden vrijwel onmiddellijk negatief. Of dit het gevolg was van de behandeling of toevallig samenviel met de behandeling kan niet met zekerheid worden geconcludeerd op basis van onze gegevens. Het is echter eerder vastgesteld dat fluoroquinolonen de uitscheidingsduur reduceren. (7)

Conclusie

Deze uitbraak illustreert de hoge besmettelijkheid van Shigella en onderschrijft de aanbeveling dat kweken negatief moeten zijn voordat controlemaatregelen kunnen worden opgeheven. De resultaten van deze uitbraak en literatuurgegevens laten zien dat zonder behandeling met antibiotica de uitscheiding van Shigella zeer lang kan persisteren bij een significant aantal patiënten. Als de verwachting is dat controlemaatregelen belangrijke sociale consequenties hebben voor betrokkenen, zou behandeling met antibiotica vroeg moeten worden overwogen. Hierover zou een passage in de richtlijnen moeten worden opgenomen. Daarnaast zou de veiligheid van gebruik van fluoroquinolonen bij kinderen moeten worden onderzocht in plaats van de uitgebreide off-label toepassing van ciprofloxacine - ciprofloxacine wordt door de WHO geadviseerd voor de behandeling van Shigella-infecties in ontwikkelingslanden. (10) Amoxicicline moet niet worden gebruikt om de duur van uitscheiding van Shigella te reduceren.

Auteurs

R.P.M. Koene (1), P. Sturm (2)

1. GGD Regio Nijmegen
2. UMC Universitair Medisch Centrum (Universitair Medisch Centrum) St. Radboud, Nijmegen

Correspondentie

R.P.M. Koene | R.P.M.Koene@ggd-nijmegen.nl

Literatuur

1. LCI/RIVM Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding van het rijksinstituut voor volksgezodnheid en milieu (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding van het rijksinstituut voor volksgezodnheid en milieu)-richtlijn Shigellose. http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z/infectieziekten/Shigellose/index.jsp 2009 [cited 2009 May 14];
2. Gendrel D, Chalumeau M, Moulin F, Raymond J. Fluoroquinolones in paediatrics: a risk for de patient or for de community? Lancet Infect Dis 2003 Sep; 3(9):537-46.
3. DuPont HL, Levine MM, Hornick RB Robertson-Berger (Robertson-Berger), Formal SB. Inoculum size in shigellosis en implications for expected mode of transmission. J Infect Dis 1989 Jun; 159(6):1126-8.
4. Levine MM, DuPont HL, Khodabenelou M, Hornick RB. Long-term Shigella-carrier state. N Engl J Med 1973 May 31; 288(22):1169-71.
5. Jonsson J, Carmen Álvarez-Castillo M del, Sanz JC, Ramiro R, Ballester E, Fernánez M, Echeita MA, Martínez Navarro F. Late detection of a shigellosis uitbraak in a school in madrid. Eurosurveillance 2005. Volume 10, Issue 10: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=571
6. Haltalin KC, Nelson JD Creutzfeldt-Jakob (Creutzfeldt-Jakob), Ring R, III, Sladoje M, Hinton LV. Double-blind treatment study of shigellosis comparing ampicillin, sulfadiazine, en placebo. J Pediatr 1967 Jun; 70(6):970-81.
7. Salam MA, Dhar U, Khan WA, Bennish ML. Renomised comparison of ciprofloxacin suspension en pivmecillinam for childhood shigellosis. Lancet 1998 Aug 15; 352(9127):522-7.
8. Salam MA, Bennish ML. Antimicrobial derapy for shigellosis. Rev Infect Dis 1991 Mar; 13(Suppl 4):S332-S341.
9. WHO. Guidelines for the control of shigellosis, including epidemics due to Shigella dysenteriae type 1. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data 2005. http://whqlibdoc.who.int/publications/2005/9241592330.pdf
10. Nelson JA, Haltalin KC. Amoxicillin less effective than ampicillin against Shigella in vitro en in vivo: relationship of efficacy to activity in serum. J Infect Dis 1974 Jun; 129(Suppl):S222-S227