Publicatiedatum 08-04-2022 | 12:01 Auteur Redactie Infectieziekten Bulletin

Op 1 oktober 2021 promoveerde Stijn Raven aan de Universiteit van Maastricht op zijn proefschrift getiteld Optimizing hepatitis B prevention and control.

Een infectie met hepatitis B-virus (HBV hepatitis B virus (hepatitis B virus)) veroorzaakt een ontsteking van de lever. De ziektelast van deze infectie wordt voor het grootste deel veroorzaakt door de complicaties waarmee chronische hepatitis B gepaard kan gaan: levercirrose, leverfalen en hepatocellulair carcinoom. (1) Dit proefschrift wil inzicht verschaffen in de kennislacunes die er bestaan op het gebied van preventie van hepatitis B door (re)vaccinatie en door het opsporen van personen met chronische hepatitis B in Nederland. De onderzoeksvragen voor dit proefschrift komen enerzijds voort uit praktijkvragen van GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst)’en en anderzijds voort uit eerdere landelijke preventieprogramma’s rondom hepatitis B in Nederland.

Infectieziekten Bulletin - 04/2022

Auteur: C.F.H. Raven

Infectieziekten Bulletin april 2022

Vaccinatie en revaccinatie van non-responders

Eerstegeneratie-hepatitis B-vaccins bevatten het hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg hepatitis B surface antigeen (hepatitis B surface antigeen)) afkomstig van plasmadonoren. De grootschalige beschikbaarheid van tweedegeneratie-vaccins sinds de jaren ’80 van de vorige eeuw, waarbij het HBsAg veilig werd geproduceerd door een recombinante DNA deoxyribonucleic acid (deoxyribonucleic acid)-techniek in gistcellen, heeft de ziektelast van hepatitis B sterk gereduceerd. (2,3) Een volledige primaire vaccinatieserie bestaat uit 3 vaccinaties, waarbij het belangrijk is dat de volledige serie wordt afgemaakt. (4,5)

Een onderzoeksvraag die in dit proefschrift is behandeld gaat over de factoren die van belang zijn voor mensen die drugs gebruiken in het afronden van een vaccinatieserie. . Voor deze onderzoeksvraag is gebruik gemaakt van het databestand van het landelijke hepatitis B-vaccinatieprogramma. Dit was een programma speciaal voor mensen die drugs gebruiken en werd uitgevoerd tussen en 2002 en 2011. Naast enkele persoons- en gedragskenmerken zoals oudere leeftijd en intraveneus drugsgebruik, waren ook organisatorische factoren zoals flexibiliteit in de locatie waar de vaccinatie werd gegeven en het type organisatie dat de vaccinatiecampagne uitvoerde, geassocieerd met het afmaken van de vaccinatieserie.

Gebruik de titerhoogte en andere vaccins bij non-responders

Afhankelijk van leeftijd en geslacht is 5% tot 30% van de gevaccineerde volwassenen na een eerste serie van 3 vaccinaties niet beschermd tegen hepatitis B. (6) Volgens de huidige Nederlandse richtlijn wordt aanbevolen om deze non-responders nogmaals driemaal te vaccineren met een regulier vaccin. Met dit beleid treedt bij iets meer dan de helft van de personen seroconversie op. Om het vaccinatieschema van de huidige richtlijn (controlegroep) te vergelijken met eenzelfde vaccinatieschema voor 3 alternatieve hepatitis B-vaccins in non-responders, is een gerandomiseerd klinisch onderzoek opgezet. Hiervoor hebben wij bij 13 GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst)’en en 3 academische centra 480 deelnemers gerekruteerd die na een eerste vaccinatieserie tegen hepatitis B non-responder waren. De deelnemers werden in deze multicenterstudie willekeurig verdeeld over de controlegroep, de HBVaxPro-40-groep (hogere antigeen dosering), de Twinrix-groep (gecombineerd hepatitis A/B-vaccin) en de Fendrix-groep (vaccin met een ander adjuvans). De meeste non-responders hadden na 3 revaccinaties een beschermende anti-HBs hepatitis B surface antigeen (hepatitis B surface antigeen)- titer boven de 10 IU/l. In vergelijking met de controlegroep was het percentage responders hoger in de HBVaxPro-40-groep en in deFendrix-groep; met een gecorrigeerd verschil van respectievelijk 21.6% (95% CI Canadian Intense (Canadian Intense) 10.4–32.7) en 26.3% (95% CI 15.4–37.3). Deze bevinding onderbouwt het advies om het indicatiegebied voor de vaccins HBVaxPro-40 en Fendrix, naast patiënten met een nierfunctiestoornis, uit te breiden naar non-responders.

Verder hebben we een revaccinatiebeleid voor non-responders onderzocht gebaseerd op de anti-HBs-titerhoogte na een primaire vaccinatieserie. Hiervoor hebben we bloedsamples van non-responders getest om een kwantitatieve bepaling te krijgen van de anti-HBs-titer onder de 10 IU/l. Dit hebben we gedaan met 4 verschillende immunoassays die veel in Nederland gebruikt worden.

Bij 3 van de 4 assays kwam de indeling van non-responders in zero-reponders, bij wie geen antistoffen werden aangetoond en poor-responders, bij wie de antistoftiter meetbaar was maar kleiner dan 10 IU, vrij goed overeen. Na 1 revaccinatie was bij alle 4 de assays het percentage zero- en poor-responders opvallend vergelijkbaar. Hierbij had slechts 42.9% van de zero-responders  een beschermende anti-HBs-titer na 1 revaccinatie, tegenover 85.1% van de poor-responders. Na 3 revaccinaties was het percentage responders niet meer significant verschillend: respectievelijk 88.2% bij zero- en 98.5% poor-responders. Een revaccinatiestrategie gebaseerd op de titerhoogte gaf een reductie van gemiddeld 17% op het aantal te geven revaccinaties.

De hoogte van de anti-HBs-titer na een primaire vaccinatieserie is bij deze assays  in hoge mate voorspellend voor het aantal revaccinaties dat noodzakelijk is voor non-responders. We adviseren om die reden de hoogte van de anti-HBs-titer te gebruiken in het revaccinatiebeleid bij non-responders en dat laboratoria de anti-HBs-uitslag bij non-responders kwantificeren vanaf de detectiegrens van het assay.

Centra voor Seksuele Gezondheid zijn het laaghangende fruit bij opsporing van personen met chronische hepatitis B

Internationale richtlijnen van onder andere de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO World Health Organization (World Health Organization)) en de Centers for Disease Control and Prevention (CDC Centers for Disease Control and Prevention (Centers for Disease Control and Prevention)) adviseren risicogroepen voor hepatitis B hierop te screenen. (7,8)  Enerzijds worden met deze screening mensen opgespoord die niet immuun zijn voor HBV hepatitis B virus (hepatitis B virus) en in aanmerking komen voor vaccinatie. Anderzijds worden met screening mensen met chronische hepatitis B opgespoord die in aanmerking kunnen komen voor antivirale therapie. Tijdige behandeling van chronische hepatitis B reduceert de kans op ernstige complicaties. (9) 

Voor dit promotieonderzoek hebben wij gekeken naar het aantal mensen met chronische hepatitis B, opgespoord door de Centra voor Seksuele Gezondheid (CSG Centrum Seksuele Gezondheid (Centrum Seksuele Gezondheid)). Dit aantal is afgezet tegen het totaal aantal gemelde chronische HBV-infecties in Nederland. Hierbij zijn gegevens gebruikt van een nationale database van de CSG en van het landelijke informatiesysteem Osiris.

De meeste mensen met chronische hepatitis B, opgespoord bij de CSG, waren eerste-generatiemigranten uit landen met een verhoogde prevalentie voor soa seksueel overdraagbare aandoening (seksueel overdraagbare aandoening)’s, mannen die seks hebben met mannen (MSM mannen die seks hebben met mannen (mannen die seks hebben met mannen)) en sekswerkers. Voor bezoekers van CSG was chronische hepatitis B geassocieerd met personen die sekswerker waren, een hogere leeftijd hadden of een migratieachtergrond hadden. Afhankelijk van de seksuele voorkeur en het geslacht was chronische hepatitis B daarnaast geassocieerd met een infectie met HIV humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus) en een eerdere infectie met chlamydia, gonorroe of syfilis.

Jaarlijks worden ongeveer 1 op 10 patiënten die in Nederland met chronische hepatitis B zijn gemeld, gediagnosticeerd door de CSG. Dit aantal is al 10 jaar constant. Deze bevindingen benadrukken het belang van de CSG bij het screenen van mensen die een hoog risico hebben om hepatitis B op te lopen. De screening moet met name gericht worden op 2 doelgroepen: MSM en eerstegeneratie migranten. Omdat in Nederland onder migranten chronische hepatitis B het vaakst voorkomt en screening op HBV kosteneffectief is voor eerste-generatiemigranten, zou een methode ontwikkeld moeten worden om deze groep mensen proactief op te sporen. (10,11)

Conclusie

Het bestrijdingsbeleid voor hepatitis B is in de afgelopen 20 jaar verbeterd. Toch blijkt uit dit promotieonderzoek dat er verbeteringen mogelijk zijn op het gebied van (re)vaccinatie en opsporing van mensen met chronische hepatitis B.

De belangrijkste aanbevelingen zijn om voor het revaccinatiebeleid voor non-responders vaccins in te zetten met een hogere antigeendosering of ander adjuvans. Betrek in dit beleid ook de hoogte van de anti-HBs-titer voor het bepalen van het aantal revaccinaties.

Voor het opsporen van mensen met chronische hepatitis B zouden de CSG zich met name moeten richten op de MSM-gemeenschap en eerste-generatiemigranten. Een proactieve opsporing van chronische hepatitis B in deze laatste groep is ook buiten de CSG sterk aan te bevelen.

Auteur

C.F.H. Raven, Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven

Correspondentie

C.F.H. Raven

Proefschrift Optimizing hepatitis B prevention and control
C.H.F. Raven
Universiteit Maastricht
Dit onderzoek werd verricht onder supervisie van promotores prof professor (professor). dr. C.J.P.A. Hoebe, prof. dr. L.G. Visser en copromotores dr. J.L.A. Hautvast en dr. J.E. van Steenbergen en betrof een samenwerking met 3 Academische Werkplaatsen.

Literatuur

  1. World Health Organization. Hepatitis B key facts. 2018. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (accessed 7 July 2019).
  2. McAleer WJ, Buynak EB, Maigetter RZ, Wampler DE, Miller WJ, Hilleman MR antimicrobial resistance (antimicrobial resistance). Human hepatitis B vaccine from recombinant yeast. Nature 1984; 307(5947): 178-80.
  3. Gerlich WH. Prophylactic vaccination against hepatitis B: achievements, challenges and perspectives. Medical microbiology and immunology 2015; 204(1): 39-55.
  4. Hadler SC, Francis DP, Maynard JE, et al. Long-term immunogenicity and efficacy of hepatitis B vaccine in homosexual men. NEnglJMed 1986; 315(4): 209-14.
  5. Alanko Blome M, Bjorkman P, Flamholc L, Jacobsson H, Widell A. Vaccination against hepatitis B virus among people who inject drugs - A 20year experience from a Swedish needle exchange program. Vaccine 2017; 35(1): 84-90.
  6. Vermeiren AP Anterior Posterior (Anterior Posterior), Hoebe CJ, Dukers-Muijrers NH. High non-responsiveness of males and the elderly to standard hepatitis B vaccination among a large cohort of healthy employees. Journal of clinical virology : the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology 2013; 58(1): 262-4.
  7. Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE alveolaire echinokokkose (alveolaire echinokokkose), et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report (Morbidity and Mortality Weekly Report) Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report Recommendations and reports / Centers for Disease Control 2006; 55(RR relatieve risico's (relatieve risico's)-16): 1-33; quiz CE1-4.
  8. Weinbaum CM, Mast EE, Ward JW. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology (Baltimore, Md) 2009; 49(5 Suppl): S35-44.
  9. Toy M, Veldhuijzen IK, de Man RA, Richardus JH, Schalm SW. Potential impact of long-term nucleoside therapy on the mortality and morbidity of active chronic hepatitis B. Hepatology (Baltimore, Md) 2009; 50(3): 743-51.
  10. Veldhuijzen IK, Toy M, Hahne SJ, et al. Screening and early treatment of migrants for chronic hepatitis B virus infection is cost-effective. Gastroenterology 2010; 138(2): 522-30.
  11. Suijkerbuijk AWM, van Hoek AJ, Koopsen J, et al. Cost-effectiveness of screening for chronic hepatitis B and C among migrant populations in a low endemic country. PLoS Plos One (Plos One) One 2018; 13(11): e0207037.

Infectieziekten Bulletin - maart 2022

Reactie toevoegen