Behandeling van tuberculose dient meerdere doelen: de genezing van de patiënt en het verkleinen van de recidiefkans, de preventie van resistentie en het beperken van de transmissie van tbc Tuberculose (Tuberculose)-bacteriën. Dit vraagt om een behandeling van minimaal zes maanden met meerdere geneesmiddelen en een multidisciplinaire aanpak. Het behandelteam bestaat uit de behandelende arts, de sociaal verpleegkundige GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) en de arts tbc-bestrijding GGD (deze kan ook de behandelende arts zijn).

Standaardbehandeling

De standaardbehandeling van een normaal gevoelige tuberculose bestaat uit een ‘intensieve fase” van twee maanden isoniazide (H), rifampicine (R), pyrazinamide (Z) en ethambutol (E), waarin een snelle en sterke reductie van de bacterieload word beoogd, gevolgd door een continueringsfase van vier maanden met isoniazide en rifampicine, waarbij het doel is alle bacteriën te doden en sterilisatie te bereiken (NVALT Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose) 2014). Zolang de gevoeligheid niet bekend is moet ethambutol worden voortgezet.

Een behandelschema wordt als volgt genoteerd: 2HRZ(E)/4HR(E) en 2HRZ(E)/4H₃R₃(E₃).

Het getal voor de letter(s) geeft het aantal maanden aan dat het middel met die letter(s) wordt voorgeschreven. De medicatie wordt dagelijks gegeven. Alleen als de medicatie intermitterend wordt gegeven (aantal malen per week), wordt dit achter het middel in onderschrift vermeld, bijvoorbeeld 4H₃R₃ betekent vier maanden zowel isoniazide als rifampicine driemaal per week, een behandelschema dat altijd onder ‘directly observed treatment’ (DOT) moet worden gegeven.

Tabel 1: Doseringen van eerstelijnstuberculostatica voor volwassenen en kinderen >25 kg kilogram (kilogram) (NVALT 2014, WHO World Health Organization (World Health Organization) 2010)

Bij een blijvend positieve sputumkweek na 2 maanden behandeling bij een patiënt met cavernes bij het begin van de behandeling wordt de continueringsfase verlengd tot 7 maanden (2HRZ(E)/7HR(E)). Ook bij meningitis tuberculosa wordt geadviseerd te overwegen de behandeling te verlengen tot 9 maanden en wordt geadviseerd, net als bij pericarditis tuberculosa, corticosteroïden toe te voegen (NVALT 2014).

Controles tijdens de tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling

Vooraf aan behandeling dienen de volgende onderzoeken te worden gedaan: een hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-test; leverfuncties (ASAT en ALAT alanineaminotransferase (alanineaminotransferase) en bilirubine), serumcreatinine, leukocyten- en trombocytenaantallen; bij risicofactoren op hepatitis hepatitis-virusserologie. De patiënt moet worden ingelicht over mogelijke visusstoornissen, rode verkleuring van de urine en tekenen van hepatitis en de instructie krijgen direct contact met de behandelende arts op te nemen bij klachten. Het gebruik van alcohol dient te worden afgeraden. Afwijkende bloeduitslagen bij aanvang van de therapie dienen te worden herhaald en vervolgd. Ingeval van normale bloeduitslagen bij start van de therapie hoeft bij afwezigheid van klachten geen bloedonderzoek te worden herhaald.

Na twee tot drie weken adequate therapie is de patiënt meestal niet meer infectieus en kan isolatie in de thuissituatie worden opgeheven (zie Richtlijnen infectiepreventie). Een sputumkweek dient, indien mogelijk, na 2 maanden behandeling te worden herhaald om een sputumkweekconversie vast te leggen en zo mogelijk de behandeling bij te stellen. Een minimale frequentie van eenmaal per maand polikliniekbezoek of (thuis) controle is noodzakelijk, waarbij de aandacht moet zijn gericht op de klinische respons, eventuele bijwerkingen van de therapie en therapietrouw.

Herhaling van de thoraxfoto aan het eind van de behandeling van longtuberculose is geïndiceerd omdat hiermee een nieuwe uitgangssituatie wordt vastgelegd. Er is geen indicatie voor follow-up van een tbc-patiënt indien een adequate behandeling is gegeven.

Bijwerkingen tuberculostatica

De meest voorkomende bijwerkingen van de eerstelijnstuberculosestatica zijn vermoeidheid, maag-darmklachten en hepatotoxiciteit. Huidreacties kunnen bij alle 4 eerstelijnstuberculosestatica voorkomen. Perifere neuropathie bij isoniazide, trombocytopenie bij rifampicine, gewrichtspijn en jicht bij pyrazinamide en neuritis optica bij ethambutol zijn specifieke mogelijke bijwerkingen van deze tuberculostatica. Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen, waaronder orale anticonceptiva. Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd die met rifampicine worden behandeld dienen alternatieve middelen van anticonceptie te worden geadviseerd, zoals het condoom, een spiraaltje of de prikpril (zie Factsheet).

Isoniazide, rifampicine en pyrazinamide zijn hepatotoxisch. Leverfunctiestoornissen ten gevolge van het gebruik van deze tuberculostatica treden meestal op in de eerste twee maanden. Als de ASAT en/of ALAT de normaalwaarde meer dan vijfmaal overstijgt, en bij klachten meer dan driemaal de normaalwaarde, moeten alle tuberculostatica gestopt worden. De transaminasen normaliseren meestal binnen 10-14 dagen bij een door rifampicine en/of isoniazide geïnduceerde hepatitis nadat de medicatie gestaakt is. Een door pyrazinamide geïnduceerde hepatitis kan vier tot zes weken aanhouden na staken van de pyrazinamide. De potentieel hepatotoxische middelen worden een voor een hervat wanneer de leverfuncties gedaald zijn tot minder dan twee keer de bovengrens van normaal. Het kan noodzakelijk zijn tijdelijk meerdere niet-hepatotoxische middelen te geven totdat duidelijk is wat de oorzaak van de hepatotoxiciteit is. Monotherapie dient  niet gegeven te worden vanwege de kans op resistentievorming. Overleg met een tbc-deskundige is meestal gewenst bij onbekendheid met het onderbreken en herstarten van tuberculostatica.

Therapieschema’s bij resistentie

Bij resistentie tegen eerstelijnsmiddelen is het behandelschema afhankelijk van de aard van de resistentie:

• Isoniazide monoresistentie: 6RZE.
• Rifampicine monoresistentie: overleg met een longarts uit een van de twee tuberculose centra .
• Pyrazinamide monoresistentie: 9HR.
• Ethambutol monoresistentie: 2HRZ/4HR.
• Isoniazide en rifampicine (MDR Multi Drug Resistant (Multi Drug Resistant)) resistentie: overleg met een longarts uit een van de twee tuberculose centra.

Behandeling tijdens zwangerschap en lactatie

Tijdens zwangerschap en lactatie zijn de volgende punten van belang:

• De behandeling van tuberculose moet bij zwangeren niet worden uitgesteld, want onbehandelde tuberculose betekent een groter gevaar voor de zwangere en voor de ongeborene dan de tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling.
• 8Voor de behandeling van tuberculose bij zwangeren worden dezelfde behandelschema’s aanbevolen als bij niet-zwangere patiënten, aangezien alle eerstelijnstuberculostatica veilig zijn tijdens de zwangerschap. Er is geen reden om de zwangerschap af te breken.
• Borstvoeding hoeft niet te worden ontmoedigd voor vrouwen onder behandeling met eerstelijnstuberculostatica.
• Pyridoxine (vitamine B6) moet routinematig worden gegeven tijdens de tbc-behandeling bij alcoholisten, zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, diabetici, hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-geïnfecteerden, ondervoede patiënten en patiënten met nierfunctiestoornissen vanwege mogelijk tekort van pyridoxine ten gevolge van het isoniazide-gebruik.
• De leverfuncties dienen bij zwangeren gedurende de eerste 8 weken van de behandeling elke 2 weken en later maandelijks te worden gecontroleerd.

Behandeling bij kinderen

De WHO World Health Organization (World Health Organization) adviseert op basis van nieuw farmacologisch bewijs hogere doseringen voor kinderen dan volwassen (WHO 2014a). De basisprincipes van de tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling bij kinderen zijn verder dezelfde als die bij volwassenen (2HRZ(E)/4HR(E)), met uitzondering van meningitis tuberculosa en osteoarticulaire tuberculose waarvoor 9-12 maanden behandeling geadviseerd wordt.

Ethambutol kan veilig worden voorgeschreven aan kinderen. Bij kinderen treedt regelmatig tijdens behandeling een paradoxale toename op van (radiologische) verschijnselen, waaronder lymfadenopathie. Bij jonge kinderen kan de nog weken bronchuswand worden dichtgedrukt door toenemende klierzwelling als gevolg van overmatige immunologische reactie. Wanneer deze bronchusobstructie tot klachten of atelectase leidt dient tijdelijke toediening van corticosteroïden te worden overwogen.

Tabel 2: Doseringen van eerstelijnstuberculostatica voor kinderen (<25 kg kilogram (kilogram)) (WHO 2014a, NVALT Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose) 2014)

Behandeling bij hiv-geïnfecteerden

In principe verschilt de behandeling van actieve tuberculose bij hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-geïnfecteerden niet van die bij personen zonder hiv-infectie. Er zijn echter aspecten waar bij de behandeling rekening mee gehouden moet worden, zoals interactie tussen tuberculostatica en antiretrovirale therapie (ART). ART heeft geen invloed op isoniazide, pyrazinamide en ethambutol, maar wel op rifampicine. Omgekeerd heeft rifampicine ook effect op bepaalde antiretrovirale middelen, waardoor soms aanpassing nodig is van de dosering van rifampicine en van de antiretrovirale middelen (CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding) 2020). Dit is gecompliceerd, met name door de snelle ontwikkelingen op het gebied van de ART. Er wordt daarom geadviseerd eenmalig bloedspiegels te bepalen na het starten van tuberculostatica. Vanwege de zeldzaamheid van tbc Tuberculose (Tuberculose)-hiv co-infectie in Nederland wordt aangeraden om bij alle patiënten te overleggen met een expert op het gebied van hiv en tbc uit een van de landelijke expertisecentra voor volwassenen en/of kinderen (CPT 2020).

Bij onbehandelde hiv-geïnfecteerde patiënten met pulmonale tuberculose dient ART 2 weken na het begin van de tuberculostatica te worden gestart, als het aantal CD4 cluster of differentiation 4 (cluster of differentiation 4) lymfocyten <  50/mm³ is. Bij een CD4-aantal >  50/mm³ dient tussen 2 en 8 weken na initiatie van de tuberculostatica met ART te worden gestart. Bij patiënten met ernstige gedissemineerde tuberculose of tuberculeuze meningitis dient niet in de eerste 4 weken na het begin van tuberculostatica met ART te worden gestart. Daarnaast is er bij tuberculeuze meningitis groeiend bewijs voor een gunstig effect van geïntensiveerde antibiotische behandeling met hogere dosis rifampicine of met additionele middelen (Fiona 2019).

Tijdens de behandeling van tbc-hiv co-infectie wordt regelmatig het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) gezien. Hierbij is sprake van een klinische verslechtering van tuberculose, gekenmerkt door koorts en uitbreiding of abcedering van pulmonale of extrapulmonale tuberculose, of ontstaan van nieuwe ziektelokalisaties (bijv. een meningitis bij een reeds bekende pulmonale tuberculose). De diagnose wordt gesteld per exclusionem nadat andere opportunistische infecties, bijwerkingen of interactie van medicatie, medicijnresistente tuberculose, progressie van de hiv-infectie, non-compliance en malabsorptie van medicatie zijn uitgesloten. Wanneer IRIS optreedt, dienen ART en tuberculostatica in beginsel gecontinueerd te worden. De behandeling bestaat uit hoge dosis corticosteroïden, welke in de loop van weken tot maanden wordt afgebouwd op geleide van klachten en symptomatologie. Alleen als IRIS zorgt voor levensbedreigende symptomen, moet ART tijdelijk worden gestaakt, tot de klinische situatie is verbeterd en de tuberculose afdoende is behandeld. Bij patiënten met een hoog risico op IRIS (CD4 < 100/mm³, uitgebreide of extrapulmonale tuberculose en hoge HIV humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-RNA ribonucleic acid (ribonucleic acid) load) kan preventieve behandeling met 30-50 mg prednison worden overwogen (Meintjes 2018).

Behandeling bij patiënten met nierfunctiestoornissen

Nierinsufficiëntie compliceert de behandeling van tuberculose omdat sommige antituberculeuze middelen door de nier worden uitgescheiden. Daarom kan aanpassing van de dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie en hemodialyse noodzakelijk zijn. Zorgvuldige klinische monitoring en overleg met een tbc Tuberculose (Tuberculose)-deskundige zijn noodzakelijk. Rifampicine en isoniazide worden door de lever gemetaboliseerd en kunnen bij nierinsufficiëntie in de gebruikelijke dosering gegeven worden. Pyrazinamide wordt ook door de lever gemetaboliseerd, maar bij nierinsufficiëntie kan accumulatie van pyrazinamide-metabolieten optreden. Ethambutol wordt voor 80% door de nier geklaard en kan bij nierinsufficiëntie accumuleren. Daarom wordt zowel voor pyrazinamide als voor ethambutol aanbevolen het dosisinterval te verlengen: drie keer per week in plaats van dagelijks toedienen. Bij hemodialyse moeten de antituberculeuze middelen bij voorkeur na de hemodialyse worden gegeven. Een alternatief behandelschema is 9HR bij een goedgevoelige tuberculosestam.

Behandeling rifampicine monoresistente, multiresistente en extensief resistente tuberculose

Voor de behandeling van tuberculose waarbij de bacterie tenminste resistent is tegen rifampicine dient overleg plaats te vinden met een longarts werkzaam in een van de twee tuberculosecentra (CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding) 2019).

Definities

Bij rifampicine monoresistente (RR relatieve risico's (relatieve risico's)) tuberculose is de tbc Tuberculose (Tuberculose)-bacterie alleen resistent tegen rifampicine, een conditie die in toenemende mate voorkomt. Bij multiresistente (MDR Multi Drug Resistant (Multi Drug Resistant)) tuberculose is de bacterie resistent tegen tenminste isoniazide en rifampicine. In januari 2021 updatete de WHO World Health Organization (World Health Organization) de definitie van extensief resistente (XDR Extensive drug resistent (Extensive drug resistent)) tuberculose, waarbij naast resistentie tegen (isoniazide en) rifampicine tevens resistentie bestaat tegen tenminste een van de fluorchinolonen en tegen tenminste een ander antibioticum uit de zogenoemde Groep A (WHO 2021). Antibiotica uit Groep A vormen de krachtigste groep tweedelijnsgeneesmiddelen voor de zogenoemde langere behandeling van resistente vormen van tuberculose en omvatten op dit moment levofloxacine, moxifloxacine, bedaquiline en linezolid. Voor de analyse van de behandelresultaten wordt onderscheid gemaakt tussen rifampicine-gevoelige en rifampicine-resistente tuberculose (WHO 2014b).

Primaire medicijnresistentie is resistentie bij een patiënt die niet eerder is behandeld: de infectie is veroorzaakt door medicijnresistente bacteriën. Verworven medicijnresistentie is resistentie bij een patiënt waarbij de resistentie is verkregen tijdens de behandeling ten gevolge van selectie van resistente bacteriën.

Behandeling RR, MDR en XDR tuberculose

RR/MDR/XDR tuberculose vergt een langdurige, vaak complexe behandeling met meerdere medicamenten. De behandeling van MDR/XDR tuberculose dient in Nederland onder supervisie te staan van longartsen van een van de twee tuberculosecentra Beatrixoord of Dekkerswald (RIVM 2015, CPT 2019).

Voor de behandeling van RR- tuberculose hanteert de WHO twee behandelschema’s:

1. een langer MDR behandelschema, gebaseerd op een nieuwe classificatie, bestaande uit minimaal 4 effectieve geneesmiddelen in de intensieve fase. Bij gebruik van bedaquiline wordt dit na 6 maanden gestopt, waarna de behandeling met 3 geneesmiddelen wordt voortgezet. De totale behandelingsduur is 15-17 maanden nadat de kweek negatief is geworden of 18- 20 maanden (CPT 2019, WHO 2019).
2. een kort behandelschema bestaande uit een intensieve fase met 7 geneesmiddelen gedurende 4-6 maanden, gevolgd door een continuatiefase van 5 maanden. Voor het kortere behandelschema zijn strikte criteria geformuleerd (CPT 2019, WHO 2019).

Indien mogelijk wordt een patiënt met RR/MDR/XDR tuberculose, meestal na initiële hospitalisatie in een behandelcentrum voor tuberculose verder ambulant behandeld. Goede instructie van de artsen en sociaal verpleegkundigen die de patiënt buiten de tuberculosecentra begeleiden is daarbij essentieel. De longarts (van de tuberculosecentra) die de behandeling initieert blijft eindverantwoordelijk.

Referenties

• CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding) (2019). Leidraad Preventie, diagnostiek, behandeling en zorg rifampicine-resistente en multiresistente tuberculose: 2019 update. Den Haag: KNCV Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging (voor tuberculosebestrijding) - Tuberculosis Foundation (Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging (voor tuberculosebestrijding) - Tuberculosis Foundation) Tuberculosefonds 2019.
• CPT (2020). Richtlijn Tuberculose-HIV humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus) Update 202. Den Haag: KNCV Tuberculosefonds 2020.
• Cresswell FC, Te Brake L, Atherton R, Ruslami R, Dooley KE, Aarnoutse R, van Crevel R. Intensified antibiotic treatment of  tuberculosis meningitis, Expert Review of Clinical Pharmacology, 2019(12):3, 267-288.
• Meintjes G, Stek C, Blumenthal L, Thienemann F, Schutz C, Buyze J, et al. Prednisone for the Prevention of Paradoxical Tuberculosis-Associated IRIS. New England Journal of Medicine. 2018 Nov 15;379(20):1915–25.
• NVALT Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose) (2014). Richtlijn Medicamenteuze behandeling van tuberculose. Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose 2014.
• RIVM (2015). Nationaal Plan Tuberculosebestrijding 2016-2020. Bilthoven: RIVM 2015.
• WHO World Health Organization (World Health Organization) (2010). Treatment of tuberculosis guidelines. Geneva: World Health Organization 2010.
• WHO (2014a). Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Geneva: World Health Organization 2014.
• WHO (2014b). Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization 2014.
• WHO (2019). Consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019.
• WHO (2021). Meeting report of the WHO expert consultation on the definition of extensively drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization 2021.