Vee is een groot reservoir van veegerelateerde methicillineresistente Staphylococcus aureus (livestock-associated MRSA (Methicilline-resistente Staphylococcus aureus): LA-MRSA (livestock associated-MRSA)). Dit promotieonderzoek beschrijft de epidemiologie van LA-MRSAin Nederland bij mensen die in contact komen met varkens. De belangrijkste conclusie uit het onderzoek is dat de prevalentie van LA-MRSAonder varkenshouders extreem hoog is, maar dat het zich nog niet heeft verspreid naar mensen die geen contact hebben met varkens. Contact met varkens is de belangrijkste risicofactor voor besmetting. Dragerschap met een methicillinegevoelige S. aureus (MSSA (meticillinegevoelige S. aureus)) en het dragen van mondmaskers tijdens het werken in de stallen lijken een beschermend effect te hebben. LA-MRSA lijkt op het moment geen gevaar voor de volksgezondheid te zijn, desalniettemin is monitoren van deze genetisch zeer snel evoluerende MRSA op zijn plek.
IB februari 2017
Auteur: B. van Cleef
Infectieziekten Bulletin, jaargang 28, nummer 2, februari 2017
S. aureus is een mucocutane commensaal. Ongeveer 1 op de 3 mensen draagt deze bacterie in zijn neus. Soms is S. aureus pathogeen en kan ziektebeelden geven als impetigo en furunkels maar ook sepsis, osteomyelitis en (necrotiserende) pneumonie. MRSA (Methicilline-resistente Staphylococcus aureus) veroorzaakte vroeger vooral problemen in ziekenhuizen, de laatste jaren worden er echter steeds meer problemen in de bevolking gezien. In 2003 is voor het eerst MRSA gevonden bij een veehouder.
Vóórkomen van LA-MRSA (livestock associated-MRSA)
Mensen met direct contact met varkens hebben de grootste kans om LA?MRSA te dragen in hun neus. In dit proefschrift wordt beschreven dat in 2007 29% van de onderzochte varkenshouders LA?MRSA-drager was, in 2010 was dit percentage 63%. Deze groep varkenshouders was afkomstig uit een random selectie van varkenshouderijen in Nederland. Het gevonden percentage is hoger dan het S. aureus dragerschapspercentage van rond de 30% in de algemene bevolking. Uit onderzoek van meerdere monsters die gedurende een jaar werden afgenomen, blijkt dat 38% van de varkenshouders altijd LA?MRSA bij zich draagt (persisterende dragers).
We hebben vergelijkbare resultaten beschreven bij andere groepen mensen die voor hun beroep in aanraking komen met varkens. In varkensslachthuizen droeg 15% van de medewerkers die in aanraking kwam met levende varkens LA?MRSA bij zich. Degenen die de monsters afnamen en slechts kortdurend maar intensief contact met varkens hadden, hadden in 48% van de gevallen LA?MRSA , en 94% hiervan was 24 uur later weer LA?MRSA?vrij. Na kortdurend contact lijkt men LA?MRSA dus niet lang bij zich te dragen.
Van de gezinsleden van varkenshouders in dit onderzoek had 4% LA?MRSA in 2007. Dit was in 2010 gestegen tot 10%, en 4% van hen droeg de LA?MRSA -bacterie op elk meetmoment in de neus. Gezinsleden hadden minder LA?MRSA dan varkenshouders maar meer dan de gemiddelde Nederlander. Daarnaast hebben we mensen die in varkensrijke gemeenten in Nederland wonen, maar die geen contact met varkens hebben, getest. Zij droegen in 0,2% van de gevallen MRSA. Dit is gelijk aan het gemiddelde percentage in Nederland van 0,11%. LA?MRSA lijkt zich nog niet verspreid te hebben van de varkenshouderijen naar de omwonenden.
Het proefschrift toont bovendien dat LA?MRSA te vinden is in verschillende Europese landen, meestal in lage percentages. Hoe meer varkens en vleeskalveren in een land zijn, en hoe meer mensen, des te meer LA?MRSA er is. Dieren en mensen moeten kennelijk dicht bij elkaar zijn om deze bacterie te verspreiden.
Kolonisatie of contaminatie?
Bij de varkenshouders zijn extreem hoge percentages dragerschap gevonden. Na kortdurend intensief contact (bij bemonstering) werd kortdurend dragerschap aangetoond. Dit roept de vraag op of er werkelijk sprake is van kolonisatie of dat er sprake is van inhalatie van met MRSA gecontamineerd stof. Dit is een belangrijk onderscheid, want nasale contaminatie met LA-MRSA veroorzaakt waarschijnlijk minder snel infecties. Bovendien verdwijnt LA-MRSA snel wanneer men niet meer aan de bron blootgesteld wordt.
Onze aanname was dat gecontamineerde personen MRSA niet voor langere periodes bij zich zouden dragen. De cijfers uit onze onderzoeken laten echter zien dat 38% van de varkenshouders persisterend LA-MRSA bij zich droeg. Bovendien had 88% van hen steeds dezelfde type stam bij zich gedurende een jaar follow-up. Verder hadden zij over het algemeen hogere bacterietellingen dan intermitterende dragers en kwam bij hen vooral keeldragerschap voor.
We stellen dat de hoge mate van blootstelling aan LA-MRSA in de stallen niet alleen tijdelijke contaminatie van het neusslijmvlies veroorzaakt, maar ook vaak tot kolonisatie leidt. Dit leidt tot een verhoogd infectierisico, wat mogelijk grote gevolgen heeft vanwege de wijde verspreiding van deze bacterie.
Additie of vervanging?
De infecties veroorzaakt door MRSA kunnen naast de reguliere S. aureus-infectie bestaan (additie). Maar er kan ook sprake zijn van bacteriële interferentie, waarbij er competitie is om de kolonisatieruimte (in dit geval het neusslijmvlies) tussen verschillende S. aureus-stammen. Als er door bacteriële interferentie MSSA (meticillinegevoelige S. aureus) wordt vervangen door MRSA bij gelijke pathogeniciteit, zou de totale infectielast gelijk blijven. Ook voor LA-MRSA is het belangrijk dit onderscheid te maken. Deze informatie is van belang bij het inschatten van het risico van LA-MRSA voor de volksgezondheid en voor het aantonen van het effect van infectiepreventiestrategieën.
Uit dit onderzoek blijkt dat varkenshouders en hun gezinsleden die MSSA dragen, minder kans hebben om MRSA te krijgen (PR (plaatsgebonden risico)=0.37, p=0.01 respectievelijk PR=0.17, p=0.02). Bacteriële interferentie kan hier een rol spelen, wat bijdraagt aan de vervangingstheorie. Daarentegen zijn de gecombineerde MRSA- en MSSA-dragerschapspercentages in varkenshouders in dit proefschrift veel hoger dan voor normale S. aureus, een argument voor de additietheorie.
We concluderen dat zowel additie als vervanging een rol spelen in de epidemiologie van S. aureus en specifiek ook voor LA-MRSA. Omdat deze hoge percentages bijna geheel worden veroorzaakt door hoge blootstelling in de stallen, kan LA-MRSA gezien worden als een mogelijk beroepsgerelateerd gezondheidsrisico. Dit risico zou verder gekwantificeerd moeten worden, en interventies lijken nodig.
Mogelijk gevaar voor de volksgezondheid
LA-MRSA kan een gevaar gaan vormen voor de volksgezondheid. Op het moment lijken zowel LA-MRSA als MRSA in de gezondheidszorg in Nederland onder controle. We onderschrijven dit met het minimale additieve effect van LA-MRSA en MRSA op S. aureus-bacteriëmieën en het ontbreken van een associatie tussen LA-MRSA en infecties en tussen LA-MRSA en kwaliteit van leven. In de veehouderij is dit in mindere mate het geval: terwijl onze onderzoeken tonen dat de prevalentie in veehouders sterk is gestegen, lijkt LA-MRSA zelden een probleem te zijn in ziekenhuizen en veehouderijen. Toch maken experts zich zorgen dat de snelle genetische evolutie die LA-MRSA laat zien het verwerven van nieuwe karakteristieken in de nabije toekomst reëel maakt. Studies hebben aangetoond dat LA-MRSA-stammen onderling veel genetische elementen uit kunnen wisselen. Dit zou erop kunnen wijzen dat deze stammen zich gemakkelijk aanpassen. In een studie, gebaseerd op whole genome sequencing, wordt gesteld dat LA-MRSA van origine in mensen voorkwam. Het verloor enkele immuunevasie genen, ontwikkelde resistentiegenen en trad toen binnen de vee-populatie. Omdat S. aureus zich snel aanpast aan verschillende gastheren, is het mogelijk dat een soortgelijke transitie in tegengestelde richting kan plaatsvinden (verwerving van virulentiefactoren met behoud van resistentiegenen). Het immense reservoir wat thans bestaat in de veehouderij kan dan ernstige gevolgen hebben.
Een belangrijke reden voor het grote probleem van MRSA in de intensieve veehouderij is de enorme hoeveelheden antibiotica die jaarlijks worden gebruikt: 5-10 keer zo veel als in de humane gezondheidszorg. Hiermee worden antibioticaresistente bacteriën in dieren uitgeselecteerd. Wageningen Universiteit publiceerde op zijn MARAN (Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in animals in the Netherlands)-website dat de verkoop van antibiotica in de periode 2009-2012 al is afgenomen met 51%, van 495 naar 244 ton. Dit is een belangrijke stap in de goede richting. Er wordt al een dalende MRSA-prevalentie in varkens beschreven. Toch is deze interventie niet voldoende om de al bestaande resistentie te verminderen.
Mogelijke interventies
Uit dit onderzoek en andere onderzoeken blijkt dat de belangrijkste determinant voor het verwerven van LA-MRSA het hebben van contact met varkens is. Het niet hebben van contact met varkens is voor varkenshouders geen optie, hun huisgenoten daarentegen kunnen wel contact zo veel mogelijk vermijden omdat hun aanwezigheid in de stallen niet altijd noodzakelijk is. Een meer passende beschermende maatregel voor varkenshouders en hun huisgenoten is het dragen van een mondmasker. Uit dit proefschrift bleek dat het dragen van een mondmasker in verband staat met een sterke reductie van MRSA-dragerschap. Dit moet bevestigd worden in een observationele studie. We hebben beschreven dat het MSSA-dragerschap geassocieerd is met een lagere kans op MRSA, wat lijkt op bacteriële interferentie. Of het een bruikbare toepassing is om mensen te inoculeren met een non-pathogene MSSA, of andere minder virulente micro-organisme om dragerschap van LA-MRSA te voorkomen, moet nog verder onderzocht worden.
Conclusie
Dit proefschrift beschrijft dat LA-MRSA ondanks de extreem hoge dragerschapspercentages van LA-MRSA bij varkenshouders zich vooralsnog niet verspreid lijkt te hebben naar de directe omgeving. Bovendien heeft op dit moment LA-MRSA weinig impact op de volksgezondheid in Nederland. De snelle genetische evolutie van deze stam veroorzaakt mogelijk wel een gevaar voor de toekomst. Als we de onderzochte groepen varkenshouders, varkensdierenartsen en hun gezinsleden in de toekomst vaker testen, kunnen we de ontwikkeling van LA?MRSA in de gaten houden en interventies, zoals het dragen van een mondmasker en dragerschap van MSSA, testen.
Auteur
B. van Cleef, GGD (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) Amsterdam
Correspondentie
MRSA in pig farms: human epidemiology
Brigitte van Cleef
4 februari 2016
VUmc (Vrije Universiteit Medisch Centrum Amsterdam) Amsterdam
http://dare.ubvu.vu.nl/handle/1871/53916