In dit artikel beschrijven wij een bijzonder geval van huiddifterie, veroorzaakt door non-toxigenic tox gene-bearing Corynebacterium diphtheriae (NTTB) bij een 24-jarige Nederlandse vrouw. Bij de voorbereidingen van het contactonderzoek bleek patiënte een uitgebreid netwerk van eerste- en tweederingscontacten te hebben. Wij beschrijven de casus aan de hand van 4 vragen: Wat is difterie? Was er naast huiddifterie wel of geen sprake van respiratoire difterie of keeldragerschap? Was het wel of niet difterie mét toxinevorming? Wat is het behandelplan bij deze bijzondere NTTB-stam van difterie? 

IB 02-2019

Auteurs: K. Tahiri, A. van ’t Veen, G. van Rijckevorsel, F. Reubsaet, D. W. Notermans, R. van Kessel, L. Jaspers

Infectieziekten Bulletin, jaargang 30, nummer 1, februari 2019

Casus

Op 12 december 2017 bezocht een 24-jarige patiënte de huisarts in verband met niet-genezende wondjes. Ze had in oktober en november rondgereisd in Thailand en Indonesië. Twee weken na aankomst in Indonesië had de patiënte een wondje op haar rechter hiel gekregen ter grootte van een muggenbult. Later kreeg ze nog 2 soortgelijke wondjes (Figuur 1 en 2). Tijdens het bezoek aan de huisarts werd een wonduitstrijk gemaakt en ingestuurd voor onderzoek. Op 15 december bezocht zij opnieuw de huisarts, ditmaal wegens keelpijn. Op dat moment was de uitslag van het onderzoek nog niet beschikbaar. Patiënte was bekend met recidiverende keelontstekingen. De huisarts constateerde dat zij rode tonsillen had, geen opgezette klieren en geen wit beslag achter in de keel. Op basis van het klinisch beeld (keelontsteking) werd gestart met een kuur van amoxicilline/clavulaanzuur.

Twee difeterie wondjes van patiënte op de rechterhiel

Figuur 1. Twee wondjes van patiënte op de rechterhiel

Difterie wondje van patiënte op linker bovenarm

Figuur 2. Wondje van patiënte op linker bovenarm

Op 19 december 2017 nam de arts-microbioloog van Saltro diagnostisch centrum contact op met de afdeling infectieziektebestrijding van GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) regio Utrecht (GGDrU) om de uitslag van het onderzoek -  huiddifterie veroorzaakt door toxigene Corynebacterium diphtheriae - te melden. Het onderzoek was uitgevoerd met de MALDI-TOF en de difterietoxine PCR polymerase chain reaction (polymerase chain reaction) door respectievelijk Saltro en het CIb Centre for Infectious Disease Control (Centre for Infectious Disease Control)/RIVM

De patiënte had voorafgaand aan haar reis naar Thailand en Indonesië een boostervaccinatie tegen difterie, tetanus en polio (DTP Dyfterie tetanus Polio (Dyfterie tetanus Polio)) gehad en was als kind volledig gevaccineerd.

Wat is difterie?

Difterie (inclusief huiddifterie) is een meldingsplichtige ziekte uit de groep B1, die wordt veroorzaakt door de stammentypen C. diphtheriaeC. ulcerans en C. pseudotuberculosis. Sommige stammen produceren een exotoxine dat naast lokale ziekteverschijnselen ook complicaties zoals myocarditis, neuritis of acute tubulusnecrose kan veroorzaken. Daarom is het belangrijk om na het aantonen van een corynebacteriumstam zo spoedig mogelijk vast te stellen of die exotoxine produceert of niet. Omdat dit onderzoek tijdrovend is en de gebruikte test (Elek-test) niet altijd eenduidige resultaten geeft, wordt er in de praktijk voor gekozen om met PCR het toxine al dan niet aan te tonen.

Van de difterie veroorzakende stammen is alleen C. diphtheriae van mens-op-mensoverdraagbaar. Na besmetting ontstaat een infectie of het beperkt zich tot asymptomatisch dragerschap. Patiënten met een infectie door difterie zijn besmettelijker dan mensen die drager van de difteriebacterie zijn. De bacterie kan in de omgeving verspreid worden (vooral door mensen met huiddifterie) en dagen- tot wekenlang overleven. De plaats van de infectie bepaalt welke ziekteverschijnselen de patiënt heeft; men onderscheid respiratoire difterie, cutane difterie of andere vormen. De risico’s op een ernstig beloop zijn het grootst bij jonge baby’s en ouderen. De mortaliteit is 3-12%. Vaccinatie voorkomt de effecten van het exotoxine, maar niet de lokale groei van de bacterie, omdat het vaccin bestaat uit geïnactiveerd toxine. Volledig gevaccineerde mensen overlijden bijna nooit aan difterie. Het is bekend dat huiddifterie kan voorkomen, ondanks adequate vaccinatie. Difterie kan effectief worden behandeld met difterieantitoxine en antibiotica.(1)

Was er naast huiddifterie wel of geen sprake van respiratoire difterie of keeldragerschap?

Op het moment van de melding aan de GGD was het nog niet bekend of de patiënte, naast huiddifterie, ook respiratoire difterie had of asymptomatische drager van de difteriebacterie was. Daarom werd op advies van de GGD, conform de richtlijn van de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding)), op de dag van de melding (19 december) een neus/keeluitstrijk  afgenomen met een wattenstok met Stuart transportmedium. Het materiaal werd per koerier van de huisarts naar het CIb/RIVM gebracht, zonder tussenkomst van het lokale laboratorium.Helaas gebruikte patiënte op het moment van het afnemen van de uitstrijk, al 5 dagen antibiotica. Het is onbekend hoe groot de kans is dat antibiotica de uitslag van een neus/keelkweekonderzoek beïnvloeden. Een negatieve uitslag zou betekenen dat er ófwel geen sprake was van respiratoire difterie of van keeldragerschap ófwel dat de antibiotica de keelinfectie of het keeldragerschap inmiddels hadden opgeruimd. Dit was belangrijke informatie, omdat het contactonderzoek (Tabel 1) bij respiratoire difterie (of asymptomatisch keeldragerschap) uitgebreider is dan bij huiddifterie alleen.

Vanwege de uitgebreide maatregelen die mogelijk genomen moesten worden, had de GGD de organisatie rond deze casus inmiddels opgeschaald en een uitbraakteam samengesteld. Dit team had regelmatig overleg volgens de BOB-methode (Beeldvorming, Oordeelsvorming en Besluitvorming).In afwachting van de uitslag van het neus/keelkweekonderzoek en in overleg met het CIb werd gestart met het exact in kaart brengen van alle eersteringscontacten en werden de tweederingscontacten globaal in kaart gebracht, zodat bij een positieve uitslag direct maatregelen genomen konden worden. De patiënte bleek een uitgebreid netwerk van contacten te hebben (Tabel 1).Verder werd, conform de LCI-richtlijn, in afwachting van de uitslag van het onderzoek contact- én druppelisolatie (vanwege de keelpijn) voor patiënte afgesproken.(1) De patiënte gaf achteraf aan dat dit een grote impact op haar had. Ze was al angstig door de diagnose en de isolatiemaatregel viel haar zwaar, zeker omdat dit alles zich vlak voor de kerstperiode afspeelde. Het GGD-team heeft zich meermaals afgevraagd in hoeverre druppelisolatie in deze situatie proportioneel was.

Tabel 1. Definities van contacten bij toxigene C. diphtheriae en een overzicht van het contactonderzoek van deze casus

Toxigene C. diphtheriae contacten vlgs richtlijn contacten van patiënte

eerste en tweede ring, geen onderscheid

Mensen die in contact geweest zijn met het wondexsudaat

Moeder

1 vriendin (tevens reisgenoot)

1 zoencontact

Respiratoire difterie of keeldragerschap
eerste ring
  1. Gezinscontacten of daarmee vergelijkbaar (4 uur of langer in dezelfde woning)
  2. Zoen- of seksuele contacten.
  3. Verzorgend/verplegend personeel én blootgesteld aan oropharyngeaal secreet
  4. Kamergenoten van index in ziekenhuis/instelling

Moeder

1 vriendin (tevens reisgenoot)

4 zoencontacten (2 uit Nederland)

Huisarts (keelkweek afgenomen)

Tandarts

Schoonheidsspecialiste

tweede ring Andere omstandigheden, waarbij 4 uur of langer in dezelfde ruimte het criterium is. Voorbeelden zijn:
  1. Kinderen of onderwijzend personeel
  2. Collega’s
  3. Regelmatige bezoekers gezin
  4. Leden van een reisgezelschap

Kinderen van de basisschool waar patiënte werkt (groep 5 t/m 8)

7 collega’s

17 vrienden en vriendinnen.

De medepassagiers van 6 vliegreizen, waarvan 3 van 4 uur of langer

Het bleef onduidelijk wat de consequenties van een negatieve uitslag van de keelkweek zouden zijn voor de te nemen maatregelen. Het team zat daardoor met een praktisch planningsprobleem: het probleem deed zich immers voor vlak voor de kerstvakantie. De onduidelijkheid maakte de berichtgeving richting de gemeente ook complex, terwijl dit belangrijk was omdat difterie een zeldzame ziekte is, omdat ertegen gevaccineerd wordt en omdat de patiënte een uitgebreid netwerk van contacten had. Tevens was er een reële kans dat er media-aandacht zou komen.

Was het wel of niet difterie mét toxinevorming?

Een PCR-uitslag die positief is voor het toxinegen betekent dat de bacterie in theorie toxine kan produceren. Of de bacterie dat ook doet kan worden bepaald met de Elektest (Figuur 3). Uitslagen van Elektesten zijn echter met enige regelmaat niet-conclusief. Het kan dan ook tot een week duren voordat die bekend is.(1, 2) In de LCI-richtlijn staat ‘het aantonen van een toxigene Corynebacterium diphtheriae’ (1) als 1 van de meldingscriteria. In de richtlijn staat niet of met ‘toxigeen’ toxineproductie of toxinegenbevattend bedoeld wordt. Voor de GGD was het daarom onduidelijk of een positieve toxinegen PCR voldoende was of dat de Elektest moest worden afgewacht.

Verschillende vormen van C. diphtheriae en de samenhang met diagnostiek methoden

Figuur 3. Verschillende vormen van C. diphtheriae en de samenhang met diagnostiek methoden

Na afstemming met het CIb/RIVM besloot de GGD op 20 december dat er vanwege de positieve PCR-uitslag maatregelen genomen zouden worden gericht op de eersteringcontacten. Het zou ongebruikelijk zijn om op de uitslag van de Elektest te wachten, omdat dit te lang zou duren. Tevens zou een toxinegenpositieve stam zonder toxineproductie betrekkelijk zeldzaam zijn. Conform de LCI-richtlijn werden bij deze contactpersonen keeluitstrijken afgenomen voor onderzoek, verder werden zij profylactisch behandeld met  antibiotica en, indien nodig, gevaccineerd. Dit leidde tot problemen, omdat buiten kantoortijden antibiotica door de huisartsen worden voorgeschreven en de betrokken huisartsen het niet eens waren met de profylaxe. Deze situatie was verwarrend voor de patiënte en haar contacten..  

Op vrijdag 22 december meldde het CIb dat er nog geen C. diphtheriae in de keelmonsters was gegroeid. Deze mededeling werd gedaan met het oog op het aankomende weekend en de feestdagen. Het CIb gaf ter overweging het advies mee om de vaccinatiestatus van de kinderen van de basisschool waar patiënte werkte op peil te brengen.  Na overleg met het CIb besloot de GGD dit toch niet te doen omdat

  1. de incubatietijd inmiddels was verstreken;
  2. de difteriestam geen toxine produceerde;
  3. de verwachting was dat de vaccinatiegraad op deze school hoog zou zijn;
  4. de keelkweken van 2 van de 3 personen die behoorden tot de eersteringscontacten vooralsnog negatief waren;
  5. de maatregel mogelijk veel onrust teweeg zou brengen.

Wat is het behandelplan bij deze bijzondere NTTB-stam van difterie?

Op 27 december was de Elektestuitslag conclusief negatief. Toxinegenpositieve stammen die geen toxine produceren worden non-toxigenic tox gene-bearing (NTTB) C.diphtheriae genoemd. Deze NTTB-stammen worden echter in de LCI-richtlijn niet beschreven. In overleg met het CIb werd besloten om de maatregelen rondom de wondcontacten (afmaken antibioticakuur en op peil brengen vaccinatiestatus) te continueren.

In de internationale literatuur worden NTTB-stammen omschreven als opkomende pathogenen.(2, 3) In de afgelopen 2 decennia zijn bij onderzoek en uitbraken prevalenties van tussen de 5-14% gerapporteerd.(2, 4) Absolute aantallen blijven klein. Er zijn NTTB-stammen beschreven die een deletie van maar 1 nucleotide in het toxinegen hebben.(5) Hoe groot de kans is dat een genetische mutatie een NTTB-stam toxigeen maakt, is moeilijk te kwantificeren. Door Public Health England wordt de kans hierop als klein ingeschat.(4) In difterierichtlijnen van Canada, de Verenigde Staten en Australië zijn NTTB-stammen als aparte entiteit nog niet opgenomen. Public Health England neemt het zekere voor het onzekere en behandelt NTTB-stammen als toxineproducerend.(4)

Terugkijkend op de situatie vond patiënte het lastig om te beseffen dat vaccinatie geen 100% bescherming biedt. Ze vindt dat de overheidsinstanties dit meer naar buiten moeten brengen. Veel mensen gaan ervanuit dat als ze gevaccineerd zijn, zij geen risico lopen op de infectie waartegen zij gevaccineerd zijn. De GGD heeft haar advies ter harte genomen en adviseert cliënten, met name reizigers, nadrukkelijker over de beperkingen van de bescherming door de vaccinatie.

Conclusie

Wij hebben een complexe casus beschreven van een 24-jarige vrouw met huiddifterie, veroorzaakt door een bijzondere toxinegenpositieve stam, die geen toxine produceerde (NTTB). Uit het contactonderzoek bleek dat patiënte een groot netwerk van eerste- en tweederingscontacten had. Difterie is in Nederland een betrekkelijk zeldzaam probleem en NTTB als pathogeen is nog vrijwel onbekend. Verder kon bij patiënte respiratoire difterie of keeldragerschap niet worden aangetoond of uitgesloten, omdat zij bij afname van de keeluitstrijk al 5 dagen antibiotica gebruikte.

Aandachtspunten voor de praktijk

Wees alert op:

  • De LCI-richtlijn Difterie (inclusief draaiboek) wordt gereviseerd; het voorkomen van NTTB-stammen zal worden toegevoegd. Neem bij een melding van difterie contact op voor de laatste stand van zaken.
  • Vaccinatie tegen difterie beschermt niet tegen het oplopen van de bacterie, alleen tegen de ernstige vormen veroorzaakt door het toxine. Neem dit mee in de informatievoorziening.
  • Blijf vragen stellen bij de proportionaliteit van isolatiemaatregelen bij B1-ziektes en bediscussieer of er geen alternatieve, minder ingrijpende maatregelen mogelijk zijn.

Diagnostiek:

  • Vanwege de invoering van de MALDITOF MS microsoft (microsoft) voor de identificatie van bacteriën zal meer dan vroeger C. diphtheriaeC. ulcerans of C. pseudotuberculosis uit wondkweken geïdentificeerd worden.
  • Wees alert om na identificatie van C. diphtheriae uit een wondkweek de vervolgdiagnostiek cito in te zetten.
  • Overweeg om in een vroeg stadium na het vinden van een C. diphtheriae in een wondkweek om keelkweken af te nemen, het liefst vóór start van eventuele antibiotica.

Organisatie:

  • Voor artsen en laboratoria verdient het sterk de voorkeur om ook bij een vermoeden van een geval van wonddifterie een telefonische melding te maken aan de lokale GGD of het CIb/RIVM, dus al direct bij een positieve kweek, vóór de toxigeniciteit is bevestigd.
  • Neem als afdeling infectieziektebestrijding van een GGD ook bij B1-ziektes de regie.
  • Difterie is een zeldzaam infectieziekteprobleem. Maak bij een geval van difterie met de betrokken partijen duidelijke afspraken over wie waar verantwoordelijk voor is, wat partijen van elkaar mogen verwachten en wie met wie communiceert.
  • Begin bij een toxinegenpositieve PCR-uitslag te handelen als ware het een toxineproducerende stam. Schaal maatregelen af als de Elektest conclusief negatief blijkt, een en ander zal afhankelijk zijn van de precieze situatie.
  • Bij opschalen, bepaal welke omvang het uitbraakteam nodig heeft, en kies medewerkers het liefst zo, dat er zo min mogelijk roulatie nodig is.
  • Maak gebruik van de expertise van het CIb/RIVM omtrent interpretatie van diagnostiek en hoe diagnostische bevindingen vertaald kunnen worden naar acties en maatregelen.
  • Blijf in gesprek met de huisartsen in uw regio over het voorschrijven van antibioticaprofylaxe of het geven van vaccinaties, zowel binnen als buiten kantoortijden.

Het verloop van de casus is uitgebreid geëvalueerd. Hieruit zijn de hierboven staande aandachtspunten voor de praktijk geformuleerd. De communicatie tussen de GGD en de patiënte, de betrokkenheid van veel infectieziektenexperts, de aanwezigheid van een uitgebreide difterierichtlijn en -draaiboek en goede anticipatie op de mogelijk scenario’s, hebben voor een goede afhandeling van dit infectieziekteprobleem gezorgd.

Wij bedanken de patiënte graag voor haar toestemming om haar verhaal en foto’s te delen.

Auteurs

K. Tahiri 1, A. van ’t Veen 2, G. van Rijckevorsel 3, F. Reubsaet 3, D. W. Notermans 3, R. van Kessel 1,3, L. Jaspers 1

Correspondentie

L. Jaspers

1. Afdeling infectieziektebestrijding, GGD regio Utrecht2. Saltro Diagnostisch centrum, Utrecht3. Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven

  1. LCI Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding) richtlijn difterie https://lci.rivm.nl/richtlijnen/difterie: RIVM; 2013 [
  2. Billard-Pomares T, Rouyer C, Walewski V, Badell-Ocando E, Dumas M, Zumelzu C, et al. Diagnosis in France of a Non-Toxigenic tox Gene-Bearing Strain of Corynebacterium diphtheriae in a Young Male Back From Senegal. Open forum infectious diseases. 2017;4(1):ofw271.
  3. Zakikhany K, Neal S, Efstratiou A. Emergence and molecular characterisation of non-toxigenic tox gene-bearing Corynebacterium diphtheriae biovar mitis in the United Kingdom, 2003-2012. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. 2014;19(22).
  4. Public health control and management of diphtheria (in England and Wales) guidelines: Public Health England; 2015 [
  5. Mel'nikov VG, Kombarova S, Borisova O, Volozhantsev NV Nederlands Vaccin Instituut (Nederlands Vaccin Instituut), Verevkin VV, Volkovoi KI, et al. [Corynebacterium diphtheriae nontoxigenic strain carrying the gene of diphtheria toxin]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii, i immunobiologii. 2004(1):3-7.