Inleiding

In 2026 is het honderd jaar geleden dat alum voor het eerst als hulpmiddel in vaccins werd gebruikt. Alum, een verzamelnaam voor aluminiumzouten, zoals aluin, aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide, is een adjuvans: een hulpmiddel dat het immuniserende vermogen van een antigeen vergroot, zonder dat tegen het adjuvans zelf een immuunrespons wordt opgewekt. Inmiddels wordt geen stof zo vaak geïnjecteerd als alum. In dit artikel kijken we terug naar de jaren 1920. Vier vindingen vormden toen het fundament voor de moderne vaccinologie. Wat betekende dit voor de Nederlandse vaccinvoorziening?

Principe van Jenner en hitte-gedode bacteriën

In het begin van de twintigste eeuw waren de vaccinaties tegen pokken, tuberculose en difterie de belangrijkste. Tegen pokken en tuberculose immuniseerde men volgens het principe van Jenner: levende dierlijke ziekteverwekkers waar de mens niet veel last van had, werden gebruikt om mensen actief te immuniseren. Ook waren er vaccins met hitte-gedode bacteriën, zoals ‘TAB-vaccins’ tegen Salmonella typhi en/of paratyphi A en B.

Antitoxines

De immunisatie tegen difterie en tetanus was wezenlijk anders dan die tegen pokken en tuberculose. Het ging bij difterie en tetanus niet om immuniteit tegen de bacteriën zelf, maar tegen de hierdoor uitgescheiden gifstoffen of toxines. Deze veroorzaakten bij de mens levensbedreigende ziekten. Mensen immuniseren met toxines kon daardoor niet. Maar bij dieren kon dat wel: voor bijvoorbeeld paarden waren deze toxines minder giftig. Daarom immuniseerde men paarden, waarna hun serum met anti-toxische antistoffen (=antitoxine) werd gebruikt voor behandeling van difterie- of tetanuspatiënten of voor passieve immunisatie. De productie van paardenserum draaide in Europa volop, zeker die van het anti-tetanus-serum voor militairen tijdens de Eerste Wereldoorlog. 
Het actief immuniseren van mensen met toxine was hachelijk omdat de voor een effectieve immuunrespons benodigde hoeveelheid toxine te hoog was. Maar de toxiciteit verminderde wanneer je tegelijkertijd ook antitoxine inspoot. De Amerikaanse arts Theobald Smith was in 1909 de eerste die daarom cavia’s met mengsels van difterie-toxine en paarden-antitoxine immuniseerde.(1) De Duitse arts Emil von Behring gebruikte deze mengsels in 1913 voor het eerst bij de mens.(2) Maar omdat de verhouding tussen toxine en antitoxine kritisch was, was zo’n product lastig standaardiseerbaar. Er moest een kleine overmaat toxine zijn voor een immuniserend maar nog veilig effect. Als iemand zelf al antitoxine had door natuurlijke immunisatie, was het immuniserend vermogen van het mengsel minder goed. De immuniteit tegen difterietoxine werd gemeten met de Schick-huidtest.(3) Bij gelijktijdige intracutane inspuiting van oplopende hoeveelheden toxine ontstond roodheid op de injectieplaats wanneer meer toxine werd ingespoten dan het serum kon neutraliseren. Zo was het serum-antitoxinegehalte enigszins te kwantificeren.

Immunisatie-optimalisatie: Ramon en Glenny

Het was dus nodig om immunisatie, vooral die tegen difterie, te optimaliseren. In de jaren 1920 waren twee topwetenschappers in private instituten bezig met de optimalisering van immunisatie, vooral die tegen difterie hiermee bezig: Gaston Ramon en Alexander Glenny. 
In Parijs werkte dierenarts-bioloog Gaston Ramon (1886-1963) bij het Institut Pasteur. Interessant is dat Ramon als wetenschapper het vaakst ooit is voorgedragen voor een Nobelprijs: maar liefst 155 keer! Toch heeft hij deze prijs nooit gekregen. Wel ontving hij diverse eredoctoraten.(4)

Afbeelding 1. Gaston Ramon. Bron: Institut Pasteur (geraadpleegd aug 2025)

In Londen werkte de immunoloog Alexander Glenny (1882-1965) bij de Wellcome Physiological Research Laboratories. Hij begon er als laboratoriumassistent en werd uiteindelijk hoofd van de afdeling immunologie. De hoogintelligente Glenny was methodologisch zeer precies, documenteerde alle onderzoeksgegevens nauwgezet (maar wist ze ook allemaal uit zijn hoofd), en was zo in staat om zijn onderzoek decennialang te leiden. Hij ontving de sporadisch uitgereikte Jenner Medal van de Royal Society, waarvan hij in 1944 Elected Fellow werd.(5)

Afbeelding 2. Alexander T. Glenny. Biographical memoires of Fellows of the Royal Society. 1966;12(12):163–180. (ref 5) (geraadpleegd aug 2025)

Vier doorbraken

In de tijd van Ramon en Glenny waren er vier belangrijke doorbraken op het gebied van vaccinontwikkeling:

1. Primaire en secundaire immuunrespons
2. Toxoïdering
3. Alum
4. Combinatievaccins

Hieronder lichten we deze doorbraken toe.

1. Primaire en secundaire immuunrespons

Glenny onderzocht de antilichaamvorming tegen difterietoxine bij verschillende zoogdieren en bij zichzelf. In 1921 publiceerde hij dat de dieren en hijzelf na een eerste contact met difterietoxine geleidelijk wat antilichamen maakten, maar na een volgend contact veel sneller en veel meer. Hij onderscheidde zo de primaire van de secundaire immuunrespons.(6,7) Dit immunologisch beginsel van priming en boosting is nog steeds de basis voor vaccinatieschema’s.

2. Toxoïdering

Omdat toxine voor mensen te giftig was, werd geprobeerd het te ontgiften. Ramon wordt algemeen gezien als de ontdekker van de methode van de onomkeerbare formaline-behandeling van difterietoxine. Deze behandeling zorgde voor een goed immunogeen product dat niet meer toxisch was. De Fransman Ramon noemde het in 1923 ‘anatoxine’, ofwel ‘toxoid’.(8) In Nederland gebruikten wij de term ‘anatoxine’ aanvankelijk ook. De Duitse wetenschapper Paul Ehrlich gebruikte het woord ‘toxoid’ echter al rond 1900 voor spontane ontgifting van lang bewaarde toxine. Het actief ontgiften van tetanustoxine met formaline werd in 1909 beschreven.(9) Ook Glenny was al eerder bekend met ‘toxoid’. In 1921 schreven Glenny en Südmersen in hun eerdergenoemde artikel over de primaire en secundaire immuunrespons: “toxin rich in toxoid may produce high immunity”.(6) In 1923 beschreef Glenny summier ook de ontgiftingsprocedure met formaline.(10) In mei 1925 stelde Glenny dat de ontgiftende werking van formaline al 25 jaar bekend was, maar dat hij niet wist of het ergens was gepubliceerd.

Glenny’s team immuniseerde sinds 1904 paarden met difterietoxoid.(11) Glenny noemde het ‘modified toxin’. Het verhaal gaat dat zij steeds grotere hoeveelheden difterietoxine produceerden, die ze daarom in steeds grotere vaten moesten bewaren. Deze aardewerken potten waren zo groot dat ze niet meer in de autoclaaf pasten. Om ze te steriliseren werden ze met formaline behandeld. Zo werd onbedoeld het toxine ontgift. Pas later zag Glenny hoe relevant dit was. Deze kennis werd volgens Glenny pas op grote schaal praktisch toepasbaar toen Ramon in 1923 ook de ‘flocculation test’ ontwikkelde, die gebaseerd was op de complexvorming van toxine of toxoid en antitoxine. Hiermee kon men in-vitro de concentratie van difterietoxoid bepalen.

3. Alum

Het viel Ramon al in 1913 op dat paarden met abcessen op de injectieplaats van het toxine meer antitoxine produceerden dan paarden zonder abcessen.(4,12) Hij schreef de abcessen toe aan ‘banale huidkiemen’, en poogde ze na te bootsen door inspuiting van tal van nu ondenkbare stoffen, zoals:

• pus of ziektekiemen van een abces van een ander paard
• calciumchloride
• glycerine
• gelatine
• agar
• onoplosbaar serum (?)
• broodkorsten
• aleuron (een eiwitbestanddeel van bloem)
• aardappelmeel
• cassavemeel
• melk
• lecithine
• lanoline
• cholesterol
• vaseline
• atoxyl (een nu obsoleet geneesmiddel op basis van arsenicum)
• latex
• tannine
• pectine (4)

Maar het meest gebruikte de groep van Ramon tapioca.(13)

Paarden die deze lokaal irriterende stoffen samen met difterie- of tetanustoxine kregen ingespoten, ontwikkelden steriele abcessen en maakten meer antistoffen aan. Ramon noemde dit het ‘adjuvans effect’.

Glenny nam de chemicus G.C. Pope in dienst om systematisch te onderzoeken welke precipiterende stoffen als adjuvans konden dienen. In 1926 ontdekten zij dat aluminiumzouten geschikt waren.(14) Een precipitaat (neerslag) van kaliumaluminiumsulfaat (aluin) en difterietoxoid bleek bij cavia’s meer immunogeen dan onbehandeld toxoid. Later schreef Glenny dat het Pope was, die aluin als kandidaat-adjuvans voorstelde.(15) Waarom zij voor aluminiumzouten kozen, beschrijft Glenny niet. Wel vermeldt hij dat deze stoffen al sinds circa 1889 (onder andere door Roux en Yersin) werden gebruikt bij het precipiteren en zuiveren van toxines.(16) Glenny en Pope legden de basis voor alum als het meeste gebruikte adjuvans, dat in vele huidige vaccins een essentieel bestanddeel is.

4. Combinatievaccins

In 1926 kregen Ramon en zijn collega Christian Zoeller het idee om verschillende soorten antigenen gelijktijdig in te spuiten voor immunisatie. Bijvoorbeeld een toxoid met een bacterie of een ander toxoid.(23) Zoeller was legerarts en werkte vooral aan tetanustoxoid.(24) Tijdens de Eerste Wereldoorlog kregen militairen al wel gecombineerde salmonellavaccins (TAB-vaccins), bestaande uit gedode bacteriën binnen één bacteriefamilie.(25) Ramon en Zoeller maakten de eerste combinatievaccins met antigenen van andere aard, zoals DT (difterie- en tetanustoxoid), en DT in combinatie met TAB. Dit DT-TAB-vaccin is door het Institut Pasteur tot na de Tweede Wereldoorlog geproduceerd.(4)

Bespreking

De vroege jaren 1920 waren vormend voor de huidige vaccinologie. In 1921 onderkende Glenny het principe van de primaire en secundaire immuunrespons. In 1923 beschreef Ramon de methode van ontgifting van difterie- en tetanustoxine. In 1926 volgde de beschrijving van de adjuvanswerking van alum door Glenny, en tenslotte het concept van combinatievaccins door de groep van Ramon. Hun inzichten en vindingen hebben de vaccinologie wezenlijk vooruitgebracht. Er is dus anno 2025-26 veel te vieren! Maar hoe snel werd dit alles in Nederland overgenomen?

Vroege vaccinologie in Nederland

Sera voor behandeling en passieve immunisatie tegen difterie en andere entstoffen werden vanaf ca 1898 bereid door het Bacterio-Therapeutisch Instituut te Utrecht. In 1919 nam het Rijk (Ministerie van Arbeid) dit over en ging het verder als Rijks-Serologisch Instituut (RSI). In 1934 ontstond het Rijks Instituut voor de Volksgezondheid (RIV) door het samengaan van het RSI en het eveneens in Utrecht gevestigde Centraal Laboratorium voor de Volksgezondheid. (26) Geheel los hiervan werd koepokstof toen bereid en geleverd door semi-private entstofinrichtingen in Amsterdam, Rotterdam en Groningen. (27)

In Nederland immuniseerde men tot circa 1923 slechts op kleine schaal tegen difterie: passief met paardenserum, of actief met TA-Behring (intracutaan te injecteren) dat het RSI uit Duitsland importeerde.(28) TA-mengsels bestonden uit difterietoxine en paardenantidifterie-antistoffen. Vanaf 1924 leverde het RSI toxine-antitoxine Utrecht (TAU), subcutaan toe te dienen. Kort daarna werd ook de ontwikkeling van difterietoxoid gestart, in de veronderstelling dat toxoid de TAU-mengsels zou vervangen.(29,30) Maar dat gebeurde pas jaren later. 
Rond 1930 kon het RSI anatoxine leveren, maar werd dit maar sporadisch gebruikt, mede omdat het vooral bij oudere kinderen en volwassenen flinke ontstekingsreacties opwekte.(31) De immunisatie van kinderen met TAU bleek wel effectief te zijn.(32) In 1932 werd daarom aanbevolen dat jongere kinderen anatoxine kregen, en mensen boven de 6 jaar TAU.(33) Beide gaven redelijke resultaten.

In 1935 had het RSI een meer gezuiverd anatoxine ontwikkeld, maar dat was tot na de Tweede Wereldoorlog niet leverbaar. En hoewel in  Engeland al vanaf 1931 het door Glenny en Barr ontwikkelde alum-precipitated toxoid (APT) werd gebruikt, was dit in Nederland nog niet in beeld. Zo noemde  de gezaghebbende Amsterdamse hoogleraar gezondheidsleer J.J. van Loghem sr. het pas in 1947 in de 4e druk van zijn leerboek Algemene Gezondheidsleer.(34) Vanaf 1945 importeerde Nederland dit APT vanuit Engeland. In het Londense Wright-Fleming Institute heeft onderzoeker Lewis Holt het APT verder gezuiverd: PTAP (Purified Toxoid precipitated by Aluminium Phosphate).(35,36) In 1949 kon het RIV Rijksinstituut voor de Volksgezondheid (Rijksinstituut voor de Volksgezondheid ) dit PTAP-vaccin ook bereiden en leveren, al heette het in Nederland PT (phosphaat-toxoid).(37) 
Daarna ontwikkelde het RIV de eerste combinatievaccins: DK (difterie-kinkhoest) in 1950, DKT difterie, kinkhoest en tetanus (difterie, kinkhoest en tetanus) in 1953, en vanaf 1962 DKTP Difterie, kinkhoest, tetanus, polio (Difterie, kinkhoest, tetanus, polio). Daarmee behoorde het RIV tot de koplopers in de vaccinontwikkeling.(38, 39, 40) Het meest geavanceerde combinatievaccin is het DKTP-Hib difterie kinkhoest tetanus polio Haemophilus influenza type b (difterie kinkhoest tetanus polio Haemophilus influenza type b)-HBV dat sinds circa 2000 in vele vaccinatieprogramma’s wordt gebruikt.

Conclusie

Aan het begin van de jaren 1920 maakte de vaccinologie zeer relevante ontwikkelingen door. Het duurde echter jaren (niet alleen in Nederland) voordat deze hun weg vonden naar grootschalige productie en toepassing. Het verschil met de snelle ontwikkeling en toepassing van covidvaccinaties is groot. Het laat zien hoe – zo’n honderd jaar later – moderne kennis, innovatieve technieken en politieke wil tot grootschalige toepassing kunnen leiden.