Inleiding

Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) zijn Gram-positieve bacteriën die asymptomatisch de bovenste luchtwegen koloniseren.¹ Pneumokokken kunnen echter ook invasieve pneumokkenziekte (IPD invasieve pneumokokkenziekte (invasieve pneumokokkenziekte)) veroorzaken, wat kan leiden tot ernstige ziekte of overlijden met name bij kinderen jonger dan 5 jaar en volwassenen van 60 jaar en ouder. De IPD-incidentie stijgt met de leeftijd, vooral bij volwassenen van 60 jaar en ouder, vanwege een verminderde werking van het immuunsysteem.² Bij volwassenen is S. pneumoniae één van de belangrijkste verwekkers van een pneumonie met een mortaliteit oplopend tot 40%.³ Er worden zo’n 100 pneumokokvarianten onderscheiden op basis van verschillen in kapselsamenstelling; deze varianten worden serotypen genoemd. De virulentie en de kans op het veroorzaken van een invasieve infectie is serotype-afhankelijk.⁴ Sinds 2006 worden kinderen tegen pneumokokken gevaccineerd om morbiditeit en mortaliteit als gevolg van IPD te reduceren; vanaf 2006 met het 7-valente pneumokok-conjugaat-vaccin (PCV7 pneumokokkenconjugaatvaccin 7 (pneumokokkenconjugaatvaccin 7)) en sinds 2011 met PCV10 Synflorix® (Synflorix®). Naast een direct beschermend effect op het gevaccineerde kind, zorgen PCVs voor een indirect beschermend effect op mensen in de omgeving (groepsimmuniteit) doordat kolonisatie en daarmee de kans op transmissie via respiratoire druppels vermindert.⁵ Sinds de implementatie van kindervaccinatie is het aantal IPD-gevallen veroorzaakt door vaccin-gedekte serotypen zowel onder kinderen als volwassenen gedaald.^{6 7} Tegenwoordig krijgen vooral ouderen en individuen uit medische risicogroepen IPD veroorzaakt door niet-PCV10-serotypen.⁸ In 2018 adviseerde de Gezondheidsraad om volwassenen van 60 t/m 79 jaar 5-jaarlijks te vaccineren met het 23-valente pneumokokken polysaccharide-vaccin (PPV23).⁹ Dit vaccin beschermt alleen het gevaccineerde individu tegen IPD door 23 serotypen en heeft een geschatte effectiviteit van 32-64%.¹⁰ Pneumokokkenvaccinatie bij volwassenen is gestart in september 2020, waarbij de doelgroep gefaseerd werd uitgenodigd.

IPD bij kinderen geboren vanaf 2006 is meldingsplichtig (categorie C) sinds 2008. Deze meldplicht werd in april 2021 uitgebreid naar IPD bij volwassenen van 60 jaar en ouder, om de impact en effectiviteit van PPV23 te kunnen monitoren en de vaccinatiestrategie te informeren.

Invasieve pneumokokkenziekte surveillance

Het Rijkinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is verantwoordelijk voor de landelijke IPD-surveillance, die gebaseerd is op epidemiologische surveillance van de regionale GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst)’en en laboratoriumsurveillance van het Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis (NRLBM Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis (Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis )).¹² De surveillance is gericht op de evaluatie van het vaccinatiebeleid en clusterdetectie. Een pneumokokkeninfectie is meldingsplichtig als de bacterie wordt aangetoond in lichaamsmateriaal dat normaal steriel is, zoals liquor, bloed, of pleuravocht. Behandelend artsen en laboratoria worden verzocht een patiënt met IPD binnen één werkdag na diagnose te melden aan de regionale GGD.^{13, 14} Daarnaast wordt aan het regionale laboratorium gevraagd het betreffende pneumokok-isolaat op te sturen naar het NRLBM voor serotypering.

Na het ontvangen van een IPD-melding, neemt de GGD contact op met de behandelend arts en/of patiënt. Hierbij worden (epidemiologische) gegevens van de patiënt verzameld, zoals geslacht, leeftijd, viercijferige-postcode, eerste ziektedag, diagnosedatum, ziektebeeld, ziekenhuisopname, comorbiditeit en vaccinatiestatus.

De gegevens worden vervolgens binnen drie werkdagen gepseudonimiseerd gerapporteerd in het Osiris-informatiesysteem van het RIVM, waarbij het NRLBM-nummer (‘ons-nummer’) en serotype later worden aangevuld.¹³

Het NRLBM rapporteert isolaten waarbij serotypering is verricht maandelijks aan het RIVM. Hierbij worden gegevens verstrekt over het serotype, type materiaal waar de pneumokok uit is geïsoleerd met afname- en laboratoriumdatum, NRLBM-nummer, woonplaats, geboortedatum en ziektebeeld van patiënt (voor zover bekend). Het RIVM koppelt vervolgens de NRLBM-data en epidemiologische Osiris-data voor een volledige surveillance; eerst op basis van NRLBM-nummer, en indien dit niet mogelijk is, op andere variabelen waar mogelijk.

Doel van het onderzoek

Welk vaccin het meest geschikt is voor volwassenen hangt af van schattingen op basis van surveillancedata.¹¹ Goede kwaliteit van surveillance data is daarvoor van belang. Wij evalueerden het IPD-surveillancesysteem voor volwassenen van 60 jaar en ouder, bijna een jaar na het uitbreiden van de IPD-meldplicht, op drie aspecten:

1. Ontvangt het NRLBM alle isolaten van IPD in volwassenen van 60 jaar en ouder van alle medisch microbiologische laboratoria.
2. Is er een bijbehorende melding in Osiris gemaakt.
3. Zijn de epidemiologische gegevens van Osiris-meldingen volledig?

De resultaten werden teruggekoppeld naar de GGD’en, met als doel de surveillance te verbeteren.

Methode

Studie populatie

IPD-meldingen van volwassenen van 60 jaar en ouder met een pneumokok-isolaat in het NRLBM-bestand of een melding in Osiris van 1 april 2021 t/m 1 februari 2022. Osiris-data werden geëxtraheerd op 10 februari 2022.

Volledigheid NRLBM-meldingen

Om te beoordelen of het NRLBM alle IPD-isolaten ontving van de medisch microbiologische laboratoria, werd per laboratorium het aantal isolaten van het NRLBM vergeleken met het aantal isolaten in het Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem-Antibiotica Resistentie (ISIS-AR Infectious Disease Surveillance Information System for Antibiotic Resistance (Infectious Disease Surveillance Information System for Antibiotic Resistance )), voor de periode 1 juli t/m 31 december 2021. Laboratoria die niet aan beide systemen rapporteerden in deze periode werden geëxcludeerd (n=14). We gebruikten ISIS-AR als ‘gouden standaard’. ISIS-AR is een surveillancesysteem dat gepseudonimiseerde gegevens ontvangt van participerende laboratoria van alle antibiotica resistentiebepalingen, waaronder voor pneumokokken.¹⁵

Volledigheid Osiris-meldingen

We beoordeelden of aan elk NRLBM-isolaat een Osiris-melding te koppelen was in twee stappen. Als eerste probeerden we de isolaten te koppelen via NRLBM-nummer en geboortejaar. Indien koppeling via het NRLBM-nummer onmogelijk was vanwege een incorrect (een onjuist aantal cijfers of letters) of onbekend NRLBM-nummer in Osiris, vond koppeling plaats via een probabilistische methode op basis van geslacht, geboortejaar, meldingsjaar, diagnosedatum (Osiris) en diagnostiek afnamedatum (NRLBM), gemeentecode, en serotype. De probabilistische methode hield rekening met eventuele minimale afwijkingen in geboorte- afname- en/of diagnosedatum in beide databestanden. Koppelingen werden handmatig gecheckt en zo nodig aangepast (n=1). Als we geen koppeling konden maken, kon dat betekenen dat er geen Osiris-melding was gemaakt, of dat de Osiris-melding te weinig overeenkomstige informatie bevatte om een koppeling te maken met het NRLBM-bestand. De percentages IPD-meldingen van het totaal dat enkel in NRLBM, Osiris of in beide databestanden waren gemeld, werden berekend over het geheel, per GGD-regio, wel/niet vaccinatiedoelgroep, en wel/niet IPD door een serotype dat gedekt is door PPV23 (PPV23-serotype). Een patiënt behoorde tot de vaccinatiedoelgroep indien geboren in 1941 t/m 1947 (hele studie periode), of geboren in 1948 t/m 1952 met een diagnosedatum vanaf 1 november 2021.

Volledigheid epidemiologische gegevens

De volledigheid van epidemiologische gegevens van de Osiris-meldingen werd beoordeeld voor de variabelen zoals beschreven in Tabel 1. Deze werden gekozen vanwege hun belang voor een correcte koppeling aan een NRLBM-isolaat, of voor het berekenen van de impact en effectiviteit van PPV23.

Statistische analyse

Koppeling van Osiris- aan NRLBM-databestand en beschrijvende analyses werden verricht in R versie 4.0.2. Probabilistische koppeling werd gedaan middels het fastLink R-package.^₁₆ Percentages werden berekend van de gekoppelde en niet gekoppelde NRLBM- en Osiris-meldingen en van volledig ingevulde epidemiologische Osiris-variabelen.

Resultaten

Volledigheid NRLBM-meldingen

Zevenendertig laboratoria rapporteerden gedurende de studieperiode aan zowel NRLBM als ISIS-AR. In totaal werden 355 isolaten ingestuurd naar het NRLBM, en 370 isolaten werden gemeld aan ISIS-AR. Gebaseerd op deze aantallen werd geschat dat 96% van de pneumokok-isolaten door de diagnostische laboratoria naar het NRLBM zijn gestuurd.  

Volledigheid Osiris-meldingen

Er werden 713 IPD-isolaten door het NRLBM en 619 IPD-meldingen door de GGD’en via Osiris gemeld aan het RIVM. Van de 713 NRLBM-isolaten konden er 567 (80%) gekoppeld worden aan een Osiris-melding: 346/567 (61%) op basis van NRLBM-nummer en geboortejaar, en 221/567 (39%) via de probabilistische methode. Er was geen verschil in de koppelingspercentages over tijd.

Van de NRLBM-meldingen van volwassenen die behoorden tot de vaccinatiedoelgroep kon 82% (154/188) worden gekoppeld, ten opzichte van 78% (413/525) van volwassenen die (nog) niet tot de vaccinatiedoelgroep behoorden. Van de NRLBM-meldingen waarbij IPD was veroorzaakt door PPV23-serotypen kon 82% (447/547) worden gekoppeld t.o.v. 72% (120/166) voor NRLBM-meldingen van IPD door niet-PPV23-serotypen.

Het percentage NRLBM-meldingen dat niet gekoppeld kon worden, varieerde per GGD-regio tussen 0 en 50% van de NRLBM-meldingen (mediaan 5, range 0-27 meldingen) (zie Figuur 1)
Na de koppeling kon 8% (52/619) van de Osiris-meldingen niet gekoppeld worden aan een NRLBM-melding.
Zoals verwacht, was bij niet gekoppelde Osiris-meldingen het NRLBM-nummer vaker onbekend of incorrect (50/52, 96% t.o.v. 218/567, 38%) en de diagnosedatum onbekend (4/52 8% t.o.v. 8/567, 1%), vergeleken met gekoppelde Osiris-meldingen.

Volledigheid epidemiologische gegevens

De volledigheid van epidemiologische gegevens in Osiris (N=619) was 92%-100% voor geslacht, geboortejaar, viercijferige postcode, ziektebeeld, diagnosedatum en overlijden. Vaccinatiestatus was ingevuld in 89% en serotype in 81% van de meldingen. Het NRLBM Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis (Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis )-nummer was in 57% van de meldingen correct ingevuld. Vergeleken met volwassenen die (nog) niet tot de vaccinatiedoelgroep behoorden, was bij volwassenen behorende tot de vaccinatiedoelgroep het serotype (86% t.o.v. 79%) en het NRLBM-nummer (77% t.o.v. 50%) vaker (correct) ingevuld.

Beschouwing

Onze evaluatie van de IPD invasieve pneumokokkenziekte (invasieve pneumokokkenziekte) surveillance bij volwassenen van 60 jaar en ouder laat zien dat regionale laboratoria adequaat pneumokok-isolaten insturen naar het NRLBM Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis (Nederlands Referentie Laboratorium voor Bacteriële Meningitis ) voor serotypering; 96% van het aantal NRLBM-meldingen werd ook gerapporteerd in ISIS-AR Infectious Disease Surveillance Information System for Antibiotic Resistance (Infectious Disease Surveillance Information System for Antibiotic Resistance ). De koppeling van NRLBM-meldingen met Osiris-meldingen was met 80% minder succesvol. Dat gold in het bijzonder voor volwassenen die niet behoorden tot de vaccinatiegroep en/of IPD hadden die veroorzaakt werd door een niet-PPV23 serotype. Hieraan gerelateerd waren de epidemiologische gegevens, met name serotype en het NRLBM-nummer, voor volwassenen niet-behorend tot de vaccinatiedoelgroep vaker incompleet. 

Er zijn verschillende potentiële oorzaken waardoor een koppeling niet gemaakt kan worden:

1. Niet alle gevallen zijn gemeld aan de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) of door de GGD in Osiris ingevoerd.  
2. Of er is een gebrek aan gegevens in de Osiris-melding waardoor de koppeling niet tot stand kan worden gebracht. De meest betrouwbare koppeling vindt plaats via het NRLBM-nummer, slechts 57% van alle Osiris-meldingen was correct gerapporteerd.

Voor een koppeling met de probabilistische methode zijn meerdere epidemiologische gegevens nodig in beide databestanden (geboortejaar, geslacht, meldingsjaar, viercijferige-postcode, diagnosedatum (Osiris) diagnostiek afnamedatum (NRLBM), serotype). Bij afwezigheid van het NRLBM-nummer en deze gegevens in het Osiris- en/of NRLBM-bestand zal koppeling niet mogelijk zijn.

Het verschil in het percentage dat gekoppeld kon worden tussen vaccinatiedoelgroep en niet-vaccinatiedoelgroep, en tussen PPV23- en niet-PPV23-serotypen kan op toeval berusten of een structurele oorzaak hebben, bijvoorbeeld als epidemiologische gegevens beter zijn ingevuld waardoor de kans op koppeling groter is. Een andere reden voor de selectieve koppeling kan ermee te maken hebben dat verschillende serotypen verschillende ziektebeelden kunnen veroorzaken.¹⁷ PPV23-infecties hebben mogelijk vaker een klassiek IPD-ziektebeeld waarbij pneumokokken uit het bloed of liquor geïsoleerd worden t.o.v. niet-PPV23-infecties. Alhoewel IPD waarbij pneumokokken uit andere normaal steriele plekken zijn geïsoleerd zoals uit pleuravocht en gewrichtspunctaat ook meldingsplichtig is, kan het zijn dat hiervoor de surveillance (nog) minder goed is.

Of de selectieve resultaten een structurele oorzaak hebben moet verder worden uitgezocht.
Selectieve koppeling van gevaccineerden/PPV23-serotypen kan gevolgen hebben voor het vaccinatiebeleid. Indien gevaccineerden/PPV23-serotypen vaker gemeld en/of gekoppeld worden, zal dit leiden tot een onderschatting van de vaccineffectiviteit. Ook zal de serotype-verdeling binnen subgroepen mogelijk niet representatief zijn, wat invloed heeft op de schattingen die gemaakt worden voor het percentage IPD dat door de verschillende vaccins gedekt kan worden. Deze schattingen zijn van groot belang voor de pneumokokkenvaccinkeuze voor ouderen, waarover de Gezondheidsraad recent nog advies heeft gegeven, en daarmee voor het landelijke preventiebeleid.¹⁸

Een volledige surveillance met zo volledig mogelijke epidemiologische data blijft dus relevant. Periodieke evaluatie van het surveillancesysteem met terugkoppeling naar betrokken partijen is hierbij essentieel. De resultaten van deze evaluatie werden teruggekoppeld middels presentaties en een factsheet naar de individuele GGD’en waar zo nodig verdere evaluatie van het interne surveillance systeem is of kan worden gestart.

Conclusie

Bijna alle isolaten van IPD-patiënten lijken ingestuurd te worden naar het NRLBM. Van de ingestuurde isolaten kon 80% gekoppeld worden aan een Osiris-melding. Een succesvolle koppeling leek tijdens de studieperiode samen te hangen met vaccinatiedoelgroep en serotype wat binnen subgroepen leidt tot een niet representatieve serotypeverdeling, en daarmee tot een onderschatting van de vaccineffectiviteit. Resultaten van deze periodieke evaluatie van het surveillancesysteem werden teruggekoppeld aan de individuele GGD’en. Een nieuwe evaluatie zal dit jaar plaatsvinden voor de periode 2022-2023.