Een systematische review van de literatuur

IB september 2019

Auteurs: R. van Kessel, L. Lodewijks, R. Deurenberg, C. Swaan, O. Stenvers

Infectieziekten Bulletin, jaargang 30, nummer 5, september 2019

Rabiës is een infectie bij mensen en dieren die wordt veroorzaakt door een lyssavirus. De afloop is vrijwel altijd dodelijk zodra klinische verschijnselen ontstaan. Er zijn 7 genotypen gedefinieerd binnen het genus Lyssavirus. Het genotype 1 (het klassieke rabiësvirus) veroorzaakt vrijwel alle gevallen van rabiës bij mensen. Naast dit genotype 1 komen er nog 2 andere genotypen voor in Europa, namelijk European Bat Lyssavirus 1 en 2. (1)Naast deze 7 genotypen is er een steeds langer wordende lijst van nog niet geclassificeerde lyssavirussen. Die hebben voor zover bekend nog geen infecties bij mensen veroorzaakt. Enkele van deze lyssavirussen zijn in Europa gevonden: Lleida Bat Lyssavirus in Spanje (2,3) en Bokeloh Bat Lyssavirus in Duitsland en Frankrijk. (4,5) Een mogelijk nieuw lyssavirus is vorig jaar in Finland gevonden. (6)

Rabiës bij mensen is vrijwel geheel te voorkomen door immunisatie:

  • pre-expositievaccinatie (PrEPpre-expositie profylaxisis) voordat iemand een risico loopt en
  • postexpositieprofylaxe (PEP) met vaccinatie al dan niet in combinatie met specifiek immunoglobuline van humane oorsprong (MARIGMenselijk Anti Rabiës Immunoglobuline) of opgewekt bij paarden (ERIG), nadat iemand mogelijk is besmet.

De meest recente adviezen van de World Health Organization (WHO) over preventie van rabiës zijn te vinden in het rapport WHO expert consultation on rabies: third report, 2018. (7)

Knaagdieren, spitsmuizen en haasachtigen (als de 3 groepen hierna samen bedoeld zijn, noemen wij ze in dit artikel knagers) zijn zoogdieren en daardoor gevoelig voor infecties met lyssavirussen.Knaagdieren en haasachtigen kunnen geïnfecteerd zijn met klassiek rabiësvirus. (8,9,10,11) Bij spitsmuizen (12) en knaagdieren (13) is infectie met mokolavirus (genotype 3 binnen het genus Lyssavirus) aangetoond. De overige lyssavirussen zijn voor zover bekend nooit bij knagers gevonden. Knagers worden, anders dan bijvoorbeeld hondachtigen, wasberen en mangoesten, niet beschouwd als een reservoir voor lyssavirussen. (14) Rabiës bij deze dieren berust waarschijnlijk op dead-end-overdracht als gevolg van een aanval van een diersoort die wel een reservoir is (bijvoorbeeld vossen, wasberen). (15) De meeste (vooral de kleine) knagers overleven een dergelijke aanval niet. (15)

Er zijn enkele casussen bekend van mensen die spontaan door knaagdieren werden aangevallen en waarbij deze knaagdieren positief testten voor rabiës. (16,17) Beten door knagers komen veel voor. Uit een studie onder 950 Japanse vakantiereizigers bleek dat de incidentie van dierenbeten binnen deze groep 1,5 % was. (18) In een studie onder circa 2700 reizigers die waren gebeten bleek dat 1,33% gebeten was door een knager. (19) Als we deze percentages combineren, dan wordt 0,02% van alle reizigers op enig moment gebeten door een knager. In de praktijk betekent dit dat bijvoorbeeld in 2016, toen ongeveer 490 miljoen reizigers naar landen gingen met een laag/gemiddeld inkomen (20) waar rabiës endemisch is, ongeveer 98.000 reizigers zijn gebeten door een knager.Dit staat in schril contrast met het aantal meldingen in de literatuur over een (mogelijke) relatie tussen een knaagdierbeet en klinische rabiës bij de mens: geen (bewezen) casuïstiek tegenover een zeer groot aantal beten.

In beschouwende artikelen over het toedienen van rabiës postexpositieprofylaxe (PEP) aan iemand die is gebeten door een knager worden verschillende standpunten ingenomen: (grotendeels) tegen PEP (21), maar ook vóór PEP (22). Daarnaast adviseren sommige auteurs om incidenten van geval tot geval te beoordelen wegens het theoretische risico van overdracht.(10)

Rabiësvirus en mokolavirus kunnen dus vóórkomen bij knagers, maar kunnen deze dieren beide lyssavirussen ook overbrengen op de mens? In 2015 is een literatuuronderzoek verricht naar aanleiding van deze vraag. Hieruit volgde het advies om iemand geen rabiës PEP toe te dienen na een beet tenzij er sprake is van bijzondere omstandigheden, bijvoorbeeld als het dier zich vreemd had gedragen. (23) Dit advies kwam grotendeels overeen met dat wat in een aantal buitenlandse richtlijnen staat. (24,25,26) De World Health Organization (WHO) daarentegen, adviseert dat rabiës PEP na een beet van een knager helemaal niet nodig is. (7) Maar dit advies is gebaseerd op expertopinies en niet op systematisch literatuuronderzoek naar casuïstiek. Gezien het (theoretische) hoge afbreukrisico – rabiës is een nagenoeg 100% dodelijk verlopende ziekte – achtten Nederlandse deskundigen het noodzakelijk om hiervoor de nodige onderbouwing te leveren. In 2017 hebben wij daarom een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd aan de hand van de vraag: Is er in de literatuur casuïstiek beschreven waarin een dier behorend tot de groep van knagers, onweerlegbaar de bron was van een infectie met een lyssavirus bij een mens? 

Methoden

  • De zoekstrategie werd ontworpen door een medische informatiespecialist en een inhoudsdeskundige.
  • We hebben 2 databestanden gebruikt: Medline (OvidSP) voor gegevens over de periode 1946-mei 2018 en Embase (OvidSP) voor de gegevens over de periode 1974-mei 2018.
  • Er is systematisch gezocht in 2 databases, nl. Medline (OvidSP) vanaf 1946 tot mei 2018 en in Embase (OvidSP) vanaf 1974 tot mei 2018 met gebruik van gecontroleerde trefwoorden en vrije teksttermen. Wij hebben gezocht op de volgende trefwoorden: rabies, lyssavirus, rabies virus, rabies vaccines, lyssa*, hydrophobia, rhabdovir*. Ook zijn de volgende vraagonderdelen verwoord en vervolgens gecombineerd met and: overdrachtwijze, diersoorten betrokken bij deze overdracht, uitkomst van het diercontact.
  • We hebben artikelen in 10 talen meegenomen: Nederlands, Engels, Frans, Duits, Noors, Zweeds, Deens, Spaans, Italiaans en Portugees.
  • Er is een databestand gebruikt van een van de onderzoekers met niet-systematisch verzamelde wetenschappelijke artikelen over rabiës (N=4251; alle full text beschikbaar).

De sensitieve zoekstrategie in Medline en Embase via OvidSP leverde 1827 artikelen op: 1353 uit Medline en 474 uit Embase. De artikelen werden gescreend op titel en abstract, waarna de resultaten werden vergeleken. Van de uiteindelijk geselecteerde artikelen werd de volledige tekst opgezocht. De criteria voor het beoordelen van de artikelen waren:

  • Het dier dat als bron werd aangemerkt was duidelijk gezien en werd met voldoende zekerheid als een knager beschouwd;
  • Bij het dier dat als bron was aangemerkt is door middel van laboratoriumonderzoek rabiës vastgesteld;
  • De anamnese bij de patiënt was of voldoende betrouwbaar of er was een voldoende betrouwbare heteroanamnese (anamnese van direct betrokkenen);
  • Er is voldoende moeite gedaan om andere mogelijke bronnen van besmetting uit te sluiten over een recallperiode van tenminste een half jaar.

Resultaten

De literatuurzoekactie leverde 7 artikelen op waarin een verbinding was gelegd tussen een of meer casussen van mensen met rabiës en een knager als (mogelijke) bron van de infectie. Het oudste artikel dateert van 1948, het meest recente uit 2016.De gevonden artikelen kunnen worden verdeeld in 2 groepen:

  1. Epidemiologische studies: 3 artikelen;
  2. Beschrijvingen van casuïstiek: 4 artikelen.

1. Epidemiologische studies

1. Epidemiologische studies

In deze 3 artikelen - 2 uit China en 1 uit Costa Rica - worden enkele casussen genoemd die terug te voeren zouden zijn op een beet door een knager. (27, 28, 29) Details worden niet verstrekt. Ook de referenties bij de artikelen bieden geen verdere aanknopingspunten. Het was dan ook niet mogelijk om de artikelen te toetsen aan de vooraf opgestelde beoordelingscriteria.

De vermelding in de 3 artikelen was als volgt geformuleerd:

Song 2014

The results showed […] with the remainder associated with other domestic animals and wildlife including horses, pigs, rats and squirrels.

Ren 2015

Table 1Definitions of the epidemiological and clinical characteristicsAnimal vector - The indicated animal that transmitted the rabies virus to the human case according to the interview.

Table 3 Exposure characteristics of human rabies cases in Zhejiang Province, 2007–2014Exposure characteristic n (%): Animal vectorCanine 168 (92.8)Cat    5 (  2.8)Ferret badger 3 (1.7)Mouse 2 (1.1)Pig 1 (0.6)Other 2 (1.1)

Hutter 2016

[…] all three human fatalities were linked to animal species (cat, squirrel) not expected by public health authorities to transmit the disease.[…] The last autochtonous case in 2014 concerned a boy and his dog (mentioned above), which are believed to have both been infected through the bite of a squirrel (genus: Sciurus). In het artikel wordt vermeld dat de jongen werd geïnfecteerd door een virusstam afkomstig van Desmodus rotundus (Vampiervleermuis - Genbank accession numbers KU550098 and KU550097).Op het internet is over deze casus ook een bericht gepubliceerd door het Ministerio de Salud van Costa Rica (30): […] Como antecedente, la madre refiere que el niño fue mordido por un animal silvestre, dos meses atrás y haber pernoctado en un lugar con mucho murciélago, por lo que se empieza a tratar como caso sospechoso de rabia. […]Volgens moeder zou patiënt, een jongen van 9 jaar oud, ongeveer 2 maanden vóór de eerste ziektedag gebeten zijn door een in het bos levend dier op een plaats waar ook veel vleermuizen worden waargenomen – wat de reden was dat men aan de mogelijkheid van rabiës ging denken.

2. Beschrijvingen van casuïstiek

2. Beschrijvingen van casuïstiek

In deze 4 artikelen (31, 32, 33, 34) staat meer informatie over de mate van waarschijnlijkheid van de relatie tussen een beet door een knager en de infectie bij de patiënt (tabel 1). Maar bij geen van de casussen werd de relatie met zekerheid vastgesteld. Bij 2 casussen ging het om kinderen en kunnen vraagtekens worden geplaatst bij de betrouwbaarheid van de anamnese. Bij 1 casus was het betrokken dier niet duidelijk gezien, maar zijn afmeting beantwoordde aan die van meerdere diersoorten. Bij de casus uit het artikel uit 1948 werden andere mogelijke diercontacten niet nagevraagd.

Discussie

Wij hebben met systematisch literatuuronderzoek geen artikelen gevonden waarin een causale relatie tussen iemand met rabiës en de beet van een knager als aannemelijk kan worden beschouwd. Dit is in overeenstemming met uitspraken van de WHO: RABV infection in rodents is very uncommon. No human rabies cases due to bites by rodents have been reported. (35) Deze uitspraak wordt echter niet onderbouwd door literatuurverwijzingen. In een meer gedetailleerd rapport van de WHO (36) wordt gesteld: Testing of tens of thousands of wild and synanthropic rodents in areas endemic for rabies across the world has revealed only exceptional instances of dead-end spillover of RABV infection. This indicates that rodents are not primary hosts and do not play a role in the transmission or maintenance of rabies. PEP is not indicated after a rodent bite. Ook hier ontbreken literatuurverwijzingen. Met dit onderzoek hebben wij alsnog wat onderbouwing geleverd voor de WHO-uitspraak. Het bewijs is na dit onderzoek echter niet sluitend en kan via een studie als deze ook niet worden gevonden. Surveillance is immers nooit volledig: als iets niet is aangetoond, betekent dat niet dat het niet kan. Maar omdat de stelling dat de beet van een knager niet tot rabiës bij de mens leidt tot op heden niet door casuïstiek is weerlegd, mogen we we tot dezelfde conclusie komen als de WHO.

Tabel 1. Beoordeling van de gevonden artikelen

Referentie (32) (33) (34) (35)
Dier is knaagdier Ja: rat Rat? 2 patiënten zouden wijn gebeten door een rat (heteroanamnese) Niet bekend: dier van 20-30 cm Volgens patiënt (7 jaar) een eekhoorn
Aard van de blootstelling Beet Beet    
Laboratoriumonderzoek dier Nee, dier verdween direct na de beet Nee, geen dieren beschikbaar Nee dier verdween na de beet Nee, dier verdween na de beet
Anamnese betrouwbaar Ja

Patiënten (3 kinderen): nee.

Dorpelingen: gaven moeizaam informatie

Ja Nee, kind van 7 jaar oud
Andere potentiële bronnen uitgesloten Nee Nee Nee Er zouden geen andere recente bijtincidenten zijn geweest
Laboratoriumonderzoek patiënt MITMassachusetts Institute of Technology* positief op konijnen en cavia's Indirecte IFAInstitut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (Institute for Occupational Safety and Health of the German Social Accident Insurance)** positief bij 3 patiënten IFA op corneaschraapsel en huidbiopt op speeksel positief IFA op corneaschraapsel positief
Land Roemenië Suriname Israël India
Omgeving incident Kelder Dorp van bosnegers tent niet vermeld

*MIT:  Mouse Inoculation Test; **IFA: Immunofluorescense

Conclusie

Als iemand gebeten is door een knager, zou op basis van dit systematisch literatuuronderzoek geen rabiës PEP nodig zijn. Dit advies is in overeenstemming met het huidige standpunt van de WHO. Wij adviseren dan ook om de conclusie van dit onderzoek mee te nemen in de (onderbouwing van de) landelijke richtlijn over rabiës PEP.

Auteurs

R. van Kessel (1,4), L. Lodewijks (2), R. Deurenberg (3), C. Swaan (4), O. Stenvers (5)

  1. GGDGemeentelijke Gezondheidsdienst regio Utrecht
  2. Universiteit Maastricht 
  3. Zelfstandig informatiespecialist
  4. Centrum Infectieziektebestrijding, RIVMRijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
  5. Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit

Correspondentie

R. van Kessel

  1. Fooks ARattack rate, Brookes SM, Johnson N, McElhinney LM, Hutson AM. European bat lyssaviruses: an emerging zoonosis. Epidemiol Infect. 2003 Dec;131(3):1029-39.
  2. Aréchiga Ceballos N, Vázquez Morón S, Berciano JMJoint meeting, Nicolás O, Aznar López C, Juste J, Rodríguez Nevado C, Aguilar Setién A, Echevarría JE. Novel lyssavirus in bat, Spain. Emerg Infect Dis. 2013 May;19(5):793-5. doi: 10.3201/eid1905.121071.
  3. Banyard ACalimentair consulent , Selden D, Wu G, Thorne L, Jennings D, Marston D, Finke S, Freuling CM, Müller T, Echevarría JE, Fooks AR. Isolation, antigenicity and immunogenicity of Lleida bat lyssavirus. J Gen Virol. 2018 May 10. doi: 10.1099/jgv.0.001068.
  4. Freuling CM, Beer M, Conraths FJ, Finke S, Hoffmann B, Keller B, Kliemt J, Mettenleiter TC, Mühlbach E, Teifke JP, Wohlsein P, Müller T. Novel lyssavirus in Natterer's bat, Germany. Emerg Infect Dis. 2011 Aug;17(8):1519-22. doi: 10.3201/eid1708.110201.
  5. Picard-Meyer E, Servat A, Robardet E, Moinet M, Borel C, Cliquet F. Isolation of Bokeloh bat lyssavirus in Myotis nattereri in France. Arch Virol. 2013 Nov;158(11):2333-40. doi: 10.1007/s00705-013-1747-y.
  6. Nokireki T, Tammiranta N, Kokkonen UM, Kantala T, Gadd T. Tentative novel lyssavirus in a bat in Finland. Transbound Emerg Dis. 2018 Jun;65(3):593-596. doi: 10.1111/tbed.12833.
  7. World Health Organization‎. WHO expert consultation on rabies: third report, 2018. http://www.who.int/iris/handle/10665/272364.
  8. Fishbein DB, Belotto AJ, Pacer RE, Smith JSJoint Strike Fighter, Winkler WG, Jenkins SR, Porter KM. Rabies in rodents and lagomorphs in the United States, 1971-1984: increased cases in the woodchuck (Marmota monax) in mid-Atlantic states. J Wildl Dis. 1986 Apr;22(2):151-5.
  9. Childs JE, Colby L, Krebs JW, Strine T, Feller M, Noah D, Drenzek C, Smith JS, Rupprecht CEConformité Européenne. Surveillance and spatiotemporal associations of rabies in rodents and lagomorphs in the United States, 1985-1994. J Wildl Dis. 1997 Jan;33(1):20-7.
  10. Fitzpatrick JL, Dyer JL, Blanton JDCreutzfeldt-Jakob, Kuzmin IVhuman immunodeficiency virus, Rupprecht CE. Rabies in rodents and lagomorphs in the United States, 1995-2010. J Am Vet Med Assoc. 2014 Aug 1;245(3):333-7. doi: 10.2460/javma.245.3.333.
  11. Sidorov GN, Sidorova DGdirecteur-generaal , Poleshchuk EM. Rabies of wild mammals in Russia at the turn of the 20th and 21st centuries. Biol Bull 2010;37:684-694.
  12. Le Gonidec G, Rickenbach A, Robin Y, Heme G. [Isolation of a strain of Mokola virus in Cameroon. Ann Microbiol (Paris). 1978 Feb-Mar;129(2):245-9.
  13. Saluzzo JF, Rollin PE, Dauguet C, Digoutte JP, Georges AJ, Sureau P. Premier isolement du virus Mokola à partir d'un rongeur (Lophuromys sikapusi). Ann Virol. (Inst. Pasteur) 1984, 135 E, 57-66.
  14. Manning SE, Rupprecht CE, Fishbein D, Hanlon CA, Lumlertdacha B, Guerra M, Meltzer MImyocardial infarctions, Dhankhar P, Vaidya SA, Jenkins SR, Sun B, Hull HF; Advisory Committee on Immunization Practices Centers for Disease Control and Prevention (CDCCenters for Disease Control and Prevention). Human rabies prevention--United States, 2008: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWRMorbidity and Mortality Weekly Report Recomm Rep 2008;57(RRrelatieve risico's-3):1-28.
  15. Blanton JD, Robertson K, Palmer D, Rupprecht CE. Rabies surveillance in the United States during 2008. J Am Vet Med Assoc 2009;235:676-689.
  16. Cappucci DT Jr, Emmons RW, Sampson WW. Rabies in an Eastern fox squirrel. J Wildl Dis. 1972 Oct;8(4):340-2.
  17. Kamoltham T, Tepsumethanon V, Wilde H. Rat rabies in Phetchabun Province, Thailand. J Travel Med. 2002 Mar-Apr;9(2):106-7.
  18. Kashino W, Piyaphanee W, Kittitrakul C, Tangpukdee N, Sibunruang S, Lawpoolsri S, Yamashita H, Muangnoicharoen S, Silachamroon U, Tantawichien T. Incidence of potential rabies exposure among Japanese expatriates and travelers in Thailand. J Travel Med. 2014 Jul-Aug;21(4):240-7. doi: 10.1111/jtm.12124. Epub 2014 May 20.
  19. Gautret P, Harvey K, Pandey P, Lim PL, Leder K, Piyaphanee W, Shaw M, McDonald SC, Schwartz E, Esposito DH, Parola P; GeoSentinel Surveillance Network. Animal-associated exposure to rabies virus among travelers, 1997-2012. Emerg Infect Dis. 2015 Apr;21(4):569-77. doi: 10.3201/eid2104.141479.
  20. World Bank. International tourism, number of arrivals 2016. https://data.worldbank.org/indicator/ST.INT.ARVL?view=map&year=2016. Geraadpleegd op 8 augustus 2018.
  21. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Rabies re-examined. Lancet Infect Dis. 2002 Jun;2(6):327-43.
  22. Dutta DJ. Treatment after rodent exposure necessary to avoid death from rabies. Public Health. 2001 May;115(3):243.
  23. Kessel, R van, Stenvers O, Swaan C. A novel rabies post exposure prophylaxis scheme in the Netherlands for situations involving contact with rodents in rabies endemic areas. Eur J Public Health 2014;24 (Suppl 2) cku166-138.
  24. [No authors listed]. Guide pour l'immunisation en post-exposition - Vaccination et immunoglobulines. Haut Conseil de la Santé Publique de la France, 2016, p 35.
  25. https://www.cdc.gov/rabies/exposure/animals/other.html 
  26. Public Health England. Guidelines on managing rabies post-exposure. June 2018, p 12. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploa...
  27. Song, M., et al. (2014). "Human rabies surveillance and control in China, 2005-2012." BMC Infect Dis 14: 212.
  28. Ren, J., et al. (2015). "Human rabies in Zhejiang Province, China." Int J Infect Dis 38: 77-82.
  29. Hutter, S. E., et al. (2016). "Rabies in Costa Rica: documentation of the surveillance program and the endemic situation from 1985 to 2014." Vector Borne Zoonotic Dis 16(5): 334-341.
  30. Ministerio de Salud. Salud confirma muerte de niño de Palmar Norte por abia. https://www.ministeriodesalud.go.cr/index.php/noticias/noticias-2014/681...
  31. Jonnesco, D. (1948). Rage  chez l’homme par morsure de rat. Virus renforcé. Arch Roum Pathol Exp Microbiol 14(1-4): 186-188.
  32. Verlinde, J. D., et al. (1975). "A local outbreak of paralytic rabies in Surinam children." Trop Geogr Med 27(2): 137-142.
  33. Gdalevich, M., et al. (2000). "Rabies in Israel: decades of prevention and a human case." Public Health 114(6): 484-487.
  34. Kumari, P. L., et al. (2014). "A case of rabies after squirrel bite." Indian J Pediatr 81(2): 198.
  35. WHO (2018). Rabies vaccines: WHO position paper April 2018 –Weekly Epidemiological Record 93(16), 201–220.
  36. WHO (2018). WHO Expert Consultation on Rabies, third report. Geneva: World Health Organization; 2018 (WHO Technical Report Series, No. 1012). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.