De tuberculinehuidtest (THT of Mantoux) is de meest gebruikte test voor het vaststellen van infectie met M. tuberculosis. De potentiële diagnostische waarde van tuberculine, een mengsel van antigenen gemaakt uit een kweekfiltraat van M. tuberculosis, werd in 1907 door Von Pirquet ontdekt. Het jaar erop introduceerde Mantoux de intradermale techniek, die nog steeds wordt gebruikt (Verbon 2003). In 1941 ontwikkelden Seibert en Glenn het zogenoemde ‘purified protein derivative’ (PPD)-S, dat nog steeds het referentiemateriaal is voor standaardisering van andere tuberculinen. PPD-RT23, ontwikkeld door het SSI in Kopenhagen, is geaccepteerd en gestandaardiseerd door de WHO World Health Organization (World Health Organization ) (Comstock 1964, Bleiker 1990); 0,1 ml bevat 2 Tuberculine Eenheden (TE). PPD-RT23 SSI wordt sinds 2018 geproduceerd door de firma AJ Vaccines en is geregistreerd voor gebruik in Nederland (RVG 17662).

De THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) meet de mate van overgevoeligheid van het vertraagde type (type IV Informatievoorziening (Informatievoorziening ) volgens Gell en Coombs) voor een mengsel van antigenen van M. tuberculosis. Bij de test volgens Mantoux wordt 0,1 ml tuberculine intracutaan toegediend op de strekzijde van de onderarm. Wanneer een persoon cellulaire immuniteit heeft opgebouwd tegen de tuberculineantigenen, zal binnen 48-72 uur een celgemedieerde reactie optreden (Verbon 2003). Deze reactie zorgt voor lokale zwelling en komt tot uiting door een induratie op de injectieplaats. De reactie wordt idealiter na 48 tot 72 uur afgelezen als grootste transversale diameter van de induratie en uitgedrukt in millimeters in één richting, dwars op de onderarm. Een reactie die langer dan 72 uur nog groter is dan het afkappunt kan als positief worden beschouwd. De THT dient door bekwaam personeel te worden uitgevoerd (zie werkinstructie). Ook bij geheel correcte uitvoering moet met afleesvariatie rekening worden gehouden (Menzies 2000a). Het verschil dient tussen verschillende aflezers gemiddeld niet meer dan 2 mm te bedragen (Guld 1958).

Figuur 1 Schematische weergave van de distributies van tuberculinereacties. Overgenomen uit Verbon (2003), met toestemming NTvG Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde).

Sensitiviteit en anergie

In een met M. tuberculosis-geïnfecteerde populatie vertonen de reacties op de tuberculinehuidtest een normale verdeling met de top tussen 16 en 20 mm (figuur a). Bij een afkapwaarde van 10 mm is de sensitiviteit ongeveer 95%, maar deze kan verlaagd zijn door anergie (Steiner 1980) dat wil zeggen verminderd vermogen om een type-IV overgevoeligheidsreactie te ontwikkelen. Deze anergie is vaak absoluut: de reactie is niet minder, maar geheel afwezig (Menzies 2000a). Twee tot 5 procent van immuuncompetente volwassenen en 14% van kinderen met een bacteriologisch bevestigde tuberculose vertoont geen huidreactie na THT. Tabel 2 beschrijft de verschillende oorzaken van anergie of fout-negatieve reacties.

Specificiteit

In een niet met M. tuberculosis-geïnfecteerde populatie lopen de tuberculinereacties uiteen van 0 tot 5 mm (figuur b). In veel populaties, waaronder de Nederlandse, is er een tweede, normale verdeling waarvan de piek tussen de 5 en 10 mm ligt (figuur c) (Palmer 1953). Deze reacties zijn het gevolg van een kruisreactie met non-tuberculose mycobacteriën (NTM, vroeger ook wel atypische mycobacteriën genoemd) of eerdere vaccinatie met Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (Guld 1957, Edwards 1969). De specificiteit van de TST hangt bij een gegeven afkapwaarde daardoor mede af van de prevalentie van infecties met NTM nontuberculeuze mycobacteriën (nontuberculeuze mycobacteriën) en van de BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin)-vaccinatiegraad en de duur verstreken na de BCG-vaccinatie (zie figuur d). Infecties met NTM blijven doorgaans asymptomatisch, tenzij er afweerstoornissen in het spel zijn. De infectiegraad met NTM kent sterke geografische variaties (Edwards 1969), zodat specificiteit tussen populaties kan verschillen. De tuberculinerespons door infecties met NTM neemt sneller af dan die door infecties met M. tuberculosis en deze afname komt ook op jonge leeftijd en bij goede immuniteit voor (Menzies 2000b). Hetzelfde geldt voor de tuberculineovergevoeligheid door BCG-vaccinatie: hoewel vrijwel iedereen binnen 2 maanden na vaccinatie een positieve testuitslag heeft, neemt de reactie met de tijd af. Bij jonge kinderen kan dat enkele jaren duren (Joos 2006, Chen 2012). Vrijwel alle kinderen die in het eerste levensjaar zijn gevaccineerd, hebben 10 jaar later een negatieve tuberculinereactie, terwijl na vaccinatie op latere leeftijd tot 21% langer dan 10 jaar positief blijft (Menzies 1999, Menzies 2000b, Farhat 2006).

Conversie, reversie, waning en boosting

De volgende begrippen worden gehanteerd om de fysiologische variabiliteit van testen weer te geven voor het vaststellen van vertraagde cellulaire hypersensitiviteit tegen specifieke mycobacteriële antigenen:

• Conversie: De eerste manifestatie van een vertraagde cellulaire reactie.
• Reversie: Het in omvang afnemen tot onder het afkappunt van een eerder vastgestelde positieve reactie door  ‘waning’ ofwel fysiologisch verlies van tuberculineovergevoeligheid.
• Boosting: Toename van de reactie als gevolg van stimulatie van het cellulaire immuungeheugen door eerder toegediend tuberculine.

De periode tussen het moment van infectie en de conversie, de zogenoemde ‘window periode’ varieert. Experimentele en epidemiologische studies hebben aangetoond dat THT-conversie optreedt binnen 8 weken na expositie (Menzies 1999). Dit houdt dus in dat kort na een opgelopen M. tuberculosis infectie de THT nog negatief kan zijn, maar dat deze indien hij 8 weken later herhaald wordt, positief zal zijn.

Studies naar seriële testen met tuberculine hebben aangetoond dat de tuberculinereactie kan afnemen en reversie en boosting kunnen optreden (Houk 1968, Hsu 1983; Felten 1989, Menzies 1999). Het betrof meestal een reductie van de reactie van enige millimeters en geen totale reversie. Reversie komt vaker voor bij reacties tussen de 5 en 14 mm en bij mensen bij wie er sprake was van een aangetoond booster fenomeen (Grzybowski 1964, Gordin 1991).

Het waning-fenomeen vormt een oorzaak van verminderde sensitiviteit bij oudere volwassenen (Woodruff 1971, Stead 1987). Als het T-cel geheugen is afgenomen kunnen personen met een TBI een negatieve testuitslag bij een eerste THT hebben. Deze leeftijdsafhankelijke afname komt voor vanaf het 50e levensjaar. Onder geriatrische patiënten in België werd de mate van waning geschat op 24-34% voor 65- tot 74-jarigen en op 39-56% voor 75-84-jarigen (Van den Brande 1992).

Waning van de tuberculinehuidtest kan middels een ‘initiële 2-stapsprocedure’ worden uitgesloten. Door de eerste tuberculinehuidtest wordt de immuunrespons opgepept (‘geboost’). Daaropvolgende THT’s en/of IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay)’s kunnen dan een positieve uitslag geven. Op deze wijze kan een in het verleden opgelopen infectie aangetoond worden (Menzies 1999, Leyten 2007, Van Zyl-Smit 2009).

Het boostingfenomeen is het sterkst 1-5 weken na de eerste test, maar kan tot een jaar erna aanhouden (Menzies 1999). Boosting treedt uitsluitend op indien bestaande tuberculinegevoeligheid in de loop van de tijd door reversie of waning is afgenomen, en niet door het testen met tuberculine alleen. Het kan optreden bij gevoeligheid na infectie met M. tuberculosis, maar ook met NTM of na BCG-vaccinatie. Van de BCG-gevaccineerden met een initieel negatieve testuitslag heeft 10-25% als gevolg van boosting een positieve reactie bij de herhalingstest (Menzies 2000b).

Sinds het verschijnen van de vorige versie van deze richtlijn zijn er een aantal studies gedaan die de waarde van het gebruik van tbc Tuberculose (Tuberculose)-specifieke antigeen huidtesten hebben onderzocht. Deels werd vergeleken met de THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) en/of IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay), echter deels zonder vergelijking. Vaak werd, bij ontbreken van een gouden standaard voor tbc-infectie, de sensitiviteit onderzocht bij patiënten met actieve tuberculose. De specificiteit werd onderzocht in laag-risico populaties. 

De WHO World Health Organization (World Health Organization ) heeft in 2022 de tbc-antigeenhuidtesten voor het eerst opgenomen in een van hun richtlijnen. Daarnaast is er in hetzelfde jaar een systematische review, inclusief een meta-analyse waar mogelijk, verschenen in een peer-reviewed tijdschrift (Krutikov 2022). De WHO-richtlijn en de studie van Krutikov overlappen gedeeltelijk in de selectie van artikelen en hun doelstellingen. De WHO-richtlijn richt zich op drie verschillende tbc-antigeen huidtesten, afkomstig uit Rusland, China en India (waarbij het product uit India is ontwikkeld door SSI in Denemarken). Het artikel van Krutikov et al. bespreekt ook een vierde tbc-antigeen huidtest uit de Verenigde Staten. De conclusies van beiden komen overeen: tbc-antigeen huidtesten lijken qua testkarakteristieken,  zoals sensitiviteit en specificiteit, overeen te komen met de IGRA. Vergeleken met de THT waren de tbc-antigeen huidtesten specifieker, hoewel dit afhangt van de gebruikte afkapwaarde voor de THT. Dit is consistent met eerdere studies die de THT met de IGRA vergeleken. De veiligheid van de tbc-antigeen huidtesten lijkt vergelijkbaar met die van de THT. Er lijken geen significante verschillen te zijn tussen de verschillende tbc-antigeen huidtesten. Echter, er was een aanzienlijke heterogeniteit tussen de studies, onder andere in de keuze van de criteria voor een positieve tbc-antigeen huidtest. Bovendien was er een aanzienlijk risico op bias, dat varieerde voor de verschillende huidtesten. 

De in Denemarken ontwikkelde tbc-antigeen huidtest, die door een bedrijf in India op de Europese markt wordt geïntroduceerd, heeft de naam Siiltibcy gekregen (voorheen bekend als C-Tb of Cy-Tb). De test is positief beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en goedgekeurd door de Europese Commissie. In Nederland wordt de test geleverd door Bilthoven Biologicals, een dochteronderneming van het Indiase Serum Instituut India. Een samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van de test is beschikbaar in verschillende talen. 

Siiltibcy bevat twee recombinante M. tuberculosis-specifieke antigenen, rdESAT-6 en rCFP-10. In geval van infectie met M. tuberculosis induceert Siiltibcy een vertraagde overgevoeligheidsreactie door de specifieke antigenen in Siiltibcy. Deze reactie wordt gezien als een induratie op de injectieplaats. De induratie bereikt zijn maximum 48 tot 72 uur na toediening.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken waarbij Siiltibcy werd toegediend aan 2960 proefpersonen, variërend in leeftijd van 32 dagen tot 76 jaar. De meest voorkomende bijwerkingen waren jeuk op de injectieplaats (20%), pijn op de injectieplaats (8%) en een hematoom op de injectieplaats (6%).

Sensitiviteit

In Spanje werd de C-Tb vergeleken met de THT en Quantiferon-TB-Gold (QFT) in vier risicogroepen (negatieve controle, incidentele contacten, nauwe contacten en positieve controle) (Ruhwald 2017). Er werd een sterk positieve trend waargenomen voor C-Tb: 3%, 16%, 43% en 67% respectievelijk voor de vier risicogroepen; dit gold ook voor de andere twee tests. De C-Tb was minder vaak positief: 67% in de positieve controlegroep, bestaande uit 101 personen met bacteriologisch bewezen tuberculose, vergeleken met de THT (81%) en QFT (90%). Het verschil met QFT was significant.
In Zuid-Afrika werden testresultaten van 1090 proefpersonen met een vermoeden van tuberculose vergeleken met een controlegroep van 100 gezonde kinderen van 5 tot 11 jaar (Aggerbeck 2018). Van de 75 personen (45% met hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)) met microbiologisch bewezen tuberculose was de sensitiviteit van C-Tb, THT en QFT respectievelijk 72%, 75% en 73%. Opmerkelijk was het hoge percentage ‘indeterminate’ QFT-resultaten (20%) die niet in de sensitiviteit werden meegenomen; als ze wel meegeteld waren, zou de sensitiviteit van QFT 59% zijn. In de groep gezonde kinderen was de C-Tb, THT en QFT positief in respectievelijk 17%, 15% en 23% van de deelnemers.
In een derde studie, ook in Zuid-Afrika, werd de omvang van de huidreacties van C-Tb en THT vergeleken bij 456 personen met tuberculose die niet of korter dan twee weken met tuberculostatica werden behandeld (Aggerbeck 2018). De sensitiviteit van C-Tb en THT was respectievelijk 78% en 83%, zonder significant verschil. De QFT was positief bij 69% van de personen die met deze test werden onderzocht. Ook hier was er een hoog percentage (19%) ‘indeterminate’ resultaten. Als deze niet in de berekening werden meegenomen, was de sensitiviteit 86%.
De fabrikant heeft in een post-hoc analyse de sensitiviteit berekend op basis van de volledige dataset van de populatie met bevestigde tuberculose (zie SmPC).

Specificiteit

In een fase 2-onderzoek met 151 BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin)-gevaccineerde personen werd de specificiteit van C-Tb onderzocht. Alle deelnemers werden vooraf getest met QFT, waarvan de resultaten negatief waren. De C-Tb had een specificiteit van 99%, terwijl de THT/PPD een specificiteit van 63% vertoonde bij een afkappunt van 5 mm en 92% bij een afkappunt van 15 mm (Aggerbeck 2013). In een studie met 263 negatieve controles (studenten en personeel van Spaanse universiteiten) bleek 96% een negatieve C-Tb te hebben, 96% een negatieve QFT en 78% een negatieve THT (Ruhwald 2017).
De fabrikant heeft in een post-hoc analyse de specificiteit berekend op basis van de volledige dataset van de negatieve controlegroep (zie SmPC).

Enkele belangrijke eigenschappen van de test zijn (uit de productinformatie, SmPC):

• 0,1 ml Siiltibcy wordt geïnjecteerd in de huid (intradermaal) van het bovenste deel van de onderarm volgens de Mantoux-techniek, waarna er een papel ontstaat die na ongeveer 10 minuten verdwijnt.
• Vanuit microbiologisch oogpunt kan het product, eenmaal geopend, maximaal 28 dagen worden bewaard bij 2 °C tot 8 °C. 
• De induratie (verharding) moet na 48 tot 72 uur gemeten worden door een getrainde gezondheidswerker. 
• De test kan fout-negatief zijn als de blootstelling korter is geweest dan 6 tot 8 weken voor blootstelling aan M. tuberculosis. 
• De veiligheid en werkzaamheid van Siiltibcy bij pasgeborenen jonger dan 28 dagen zijn niet bekend. De test wordt niet geïndiceerd voor deze neonaten.
• De fabrikant adviseert om een test interval aan te houden van minimaal 6 weken.
• Zie SmPC voor contra-indicaties, interacties en bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: pijn op de injectieplaats, jeuk en hematoom.
• Anafylactische of andere allergische reacties zijn mogelijk na toediening van Siiltibcy.

Een IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) meet de in vitro respons van T-cellen op specifieke antigenen van M. tuberculosis, welke niet voorkomen in M. bovis BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin). T-cel responsen op deze antigenen zijn een betrouwbare aanwijzing voor infectie met M. tuberculosis, maar noch een kwalitatieve positieve IGRA-uitslag noch het kwantitatieve testresultaat differentieert tussen actieve tuberculose en tuberculose infectie (TBI). De IGRA’s kunnen derhalve de bestaande diagnostiek voor actieve tuberculose niet vervangen.

De antigenen in de commercieel verkrijgbare IGRA-testen bestaan uit peptiden van ESAT-6 en CFP-10. De NVMM-richtlijn Mycobacteriële Laboratoriumdiagnostiek beschrijft de operationele aspecten van deze testen in detail. Beide testen hebben een positieve (mitogeen) en negatieve controle (nil). Wanneer de uitslag van een van de controles afwijkend is, wordt een ‘indeterminate’ uitslag afgegeven. De NVMM beveelt aan bij een indeterminate uitslag bij een immuuncompetente persoon de test éénmaal te herhalen met een nieuw bloedmonster om uit te sluiten dat externe factoren invloed hebben gehad op de indeterminate uitslag.

QFT-Plus is een nieuwe generatie van QFT-GIT welke een additionele antigeen buis heeft (TB2). De TB1 buis bevat ESAT-6- en CFP-10-gederiveerde peptiden gericht op het opwekken van een celgemedieerde immuunrespons van CD4 cluster of differentiation 4 (cluster of differentiation 4)+ T-helper lymfocyten. TB2 bevat naast dezelfde peptiden als in de TB1-buis nog additionele peptiden welke interferon-gamma productie zouden stimuleren van CD8+ T-cellen. Volgens een studie waarin QFT-GIT en QFT-Plus werden vergeleken (Barcellini 2016), heeft QFT-Plus een sterkere associatie met recente expositie aan tuberculose dan QFT-GIT in volwassen tbc Tuberculose (Tuberculose)-contacten die gescreend werden voor TBI. Een studie onder 989 gezondheidswerkers in de V.S. liet echter zien dat de overgrote meerderheid van discordante TB1- en TB2-resultaten in de range van 0,2 tot 0,7 IU/ml vielen en bij follow up QFT negatief bleken in 90% (Moon 2017).

QuantiFERON®-Plus (QFT-Plus) en (QFT-GIT) werden in de Lowlands studie vergeleken in 16 laboratoria in Nederland en België. Analyse van 1031 QFT testen toonde 95% overeenkomst. Recent blootgestelde personen hadden significant vaker een verschil tussen TB1 en TB2 in de QFT-Plus. De hoeveelheid discordante resultaten met alleen positieve QFT-Plus (19/1031) en alleen positieve QFT-GIT (22/1031) waren vergelijkbaar (Pieterman 2018). De werkgroep concludeert dat bij discordantie van de uitslagen TB1 en TB2 in de QFT-Plus de test als positief beschouwd moet worden, zoals wordt aanbevolen door de fabrikant. Echter als de waarde met positieve uitslag hoog is (bijvoorbeeld >2,0), en de andere negatief kan worden overwogen dat er sprake is van een laboratoriumfout en is het zinvol de test te herhalen.

De QFT-Plus is logistiek eenvoudiger, maar de T-SPOT.TB is minder afhankelijk van het aantal witte bloedcellen per ml bloed (Pai 2006).

Sensitiviteit en specificiteit

Er is geen gouden standaard om de sensitiviteit en de specificiteit van de THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) en IGRA voor TBI vast te stellen. Voor het bepalen van de sensitiviteit van TBI-testen wordt daarom het vermogen om een positieve reactie vast te stellen bij personen met kweekpositieve tuberculose. Voor het bepalen van de specificiteit wordt het vermogen om een negatieve test vast te stellen bij personen met een laag risico op tbc-expositie uit laag-endemische settings als surrogaat gebruikt. 
De specificiteit van IGRA hangt samen met het gebruik van zeer specifieke antigenen van M. tuberculosis, die afwezig zijn in BCG en in de meeste atypische mycobacteriën (NTM) uitgezonderd M. kansasii, M. marinum, M. flavescens, M. szulgai, M. leprae, en enkele zeldzaam voorkomende NTM nontuberculeuze mycobacteriën (nontuberculeuze mycobacteriën) (Harboe 1996, Andersen 2000, Arend 2002, Arend 2005).

Systematische reviews hebben aangetoond dat de sensitiviteit van de IGRA (Quantiferon-GIT tussen 0,78 en 0,81; T Spot.TB tussen 0,81 en 0,90) niet veel verschilt met de THT (0,70-0,77) Sollai 2014). De T-SPOT.TB lijkt bij volwassenen een betere sensitiviteit te hebben dan de QuantiFERON testen en de THT (Pai 2014). De specificiteit van de IGRA is wel duidelijk hoger (0,82-0,99 voor Quantiferon-GIT en 0,82-0,93 voor de T Spot.TB) dan die van de THT (circa 0,60). 

Voor de ontwikkeling van de ‘WHO guidelines for TB tuberculose (tuberculose) infection (WHO 2014, WHO World Health Organization (World Health Organization ) 2020) is een systematische review uitgevoerd naar de voorspellende waarde van de THT en IGRA voor het ontwikkelen van tuberculose. In deze studies werd een afkappunt van 10 mm voor de THT gehanteerd. De pooled risk ratio schatting voor THT was 2,64 (95% CI Canadian Intense (Canadian Intense): 2,04–3,43, n=22 studies) en voor IGRA 8,45 (95% CI: 4,13–17,31, n=16 studies). Voor landen met een tbc-incidentie van minder dan 100 per 100.000 was de pooled risk ratio’ voor IGRA nog iets hoger: 13,55 (95% CI: 6,08–30,21). Echter, in de head-to-head vergelijking van 8 studies waarin zowel de THT en IGRA werd verricht was de pooled risk ratio schatting van THT 2,58 (95% CI: 1,72–3,88) en van IGRA 4,94 (95% CI: 1,79–13,65). Gebaseerd op deze resultaten stelt de WHO vast dat er onvoldoende aanwijzingen zijn om in hoogendemische landen de IGRA boven de THT te prefereren. De WHO stelt vast dat de beschikbaarheid van de testen en praktische overwegingen kunnen bepalen aan welke test de voorkeur wordt gegeven.

Conversie, reversie, boosting en reproduceerbaarheid

Er is beperkt wetenschappelijk bewijs voor de duur van de periode voor conversie van IGRA na infectie met M. tuberculosis. Enkele studies concluderen dat de meeste IGRA-conversies optreden binnen 4 tot 7 weken na exposite aan tuberculose (Arend 2008, Bergamini 2009, Anibarro 2011, Lee 2011). In sommige gevallen treedt een conversie zelfs later dan 3 maanden op: de overeenkomst tussen THT en IGRA vertoont een hogere concordantie na deze (3 maanden) periode. Om er zeker van te zijn dat de IGRA een recent opgelopen infectie aan zal aantonen, wordt voorlopig als leidraad aanbevolen minimaal 8 weken na de laatste expositie te testen, dezelfde tijd die staat voor de window-periode van de THT.

IGRA wordt ex vivo verricht, dus de testuitslag kan niet worden beïnvloed door een voorgaande IGRA. Echter, er kan wel een boosterfenomeen van THT op de IGRA optreden als het interval tussen het zetten van de THT en het afnemen van de IGRA meer dan 3 dagen is (Leyten 2007, Van Zyl-Smit 2009).

Verscheidene studies rapporteren variabiliteit van IGRA, wanneer de test wordt herhaald (Veerapathran 2008, van Zyl-Smit 2009, Whitworth 2012, Metcalfe 2013, Sollai 2014). De achtergronden van de soorten van variabiliteit zijn uitgebreid beschreven in de NVMM richtlijn Mycobacteriële Laboratoriumdiagnostiek.

• Aggerbeck, H. et al. (2013) ‘Randomised clinical trial investigating the specificity of a novel skin test (C-Tb) for diagnosis of M. tuberculosis infection’, PloS One, 8(5), p. e64215. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064215.
• Aggerbeck, H. et al. (2018) ‘C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection in children and HIV humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-infected adults: A phase 3 trial’, PloS One, 13(9), p. e0204554. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204554.
• Aggerbeck, H. et al. (2019) ‘Interaction between C-Tb and PPD given concomitantly in a split-body randomised controlled trial’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 23(1), pp. 38–44. Available at: https://doi.org/10.5588/ijtld.18.0137.
• Andersen, P. et al. (2000) ‘Specific immune-based diagnosis of tuberculosis’, Lancet (London, England), 356(9235), pp. 1099–1104. Available at: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)02742-2.
• Anibarro, L. et al. (2011) ‘Interferon-γ release assays in tuberculosis contacts: is there a window period?’, The European Respiratory Journal, 37(1), pp. 215–217. Available at: https://doi.org/10.1183/09031936.00030610.
• Arend, S.M. et al. (2002) ‘Tuberculin skin testing and in vitro T cell responses to ESAT-6 and culture filtrate protein 10 after infection with Mycobacterium marinum or M. kansasii’, The Journal of Infectious Diseases, 186(12), pp. 1797–1807. Available at: https://doi.org/10.1086/345760.
• Arend, S.M. et al. (2005) ‘ESAT-6 and CFP-10 in clinical versus environmental isolates of Mycobacterium kansasii’, The Journal of Infectious Diseases, 191(8), pp. 1301–1310. Available at: https://doi.org/10.1086/428950.
• Arend, S.M. (2008) ‘De waarde van interferon-γ-testen bij de diagnostiek van infectie met Mycobacterium tuberculosis’, Tijdschr Infect, 3, pp. 182–9.
• Arend S.M. et al (2017) Prediction and prevention of tuberculosis in contacts. Lancet Infect Dis. 2017 Dec;17(12):1237.
• Arend, S.M. et al.(2018) ‘Performance of Xpert MTB/RIF Ultra: a matter of dead or alive’, The Lancet Infectious Diseases, 18(1), pp. 8–10. Available at: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30695-3.
• Bamford, A.R.J. et al. (2010) ‘Comparison of interferon-gamma release assays and tuberculin skin test in predicting active tuberculosis (TB) in children in the UK United Kingdom (United Kingdom): a paediatric TB tuberculose (tuberculose) network study’, Archives of Disease in Childhood, 95(3), pp. 180–186. Available at: https://doi.org/10.1136/adc.2009.169805.
• Barcellini, L. et al. (2016) ‘First evaluation of QuantiFERON-TB Gold Plus performance in contact screening’, The European Respiratory Journal, 48(5), pp. 1411–1419. Available at: https://doi.org/10.1183/13993003.00510-2016.
• Bélard, E. et al. (2011) ‘Prednisolone treatment affects the performance of the QuantiFERON gold in-tube test and the tuberculin skin test in patients with autoimmune disorders screened for latent tuberculosis infection’, Inflammatory Bowel Diseases, 17(11), pp. 2340–2349. Available at: https://doi.org/10.1002/ibd.21605.
• Bentzon, J.W. (1953) ‘The effect of certain infectious diseases on tuberculin allergy’, Tubercle, 34(2), pp. 34–41. Available at: https://doi.org/10.1016/s0041-3879(53)80013-9.
• Bergamini, B.M. et al. (2009) ‘Performance of commercial blood tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection in children and adolescents’, Pediatrics, 123(3), pp. e419-424. Available at: https://doi.org/10.1542/peds.2008-1722.
• Bleiker, M.A. et al. (1990) ‘The application of the WHO World Health Organization (World Health Organization ) standard tuberculin test in the elimination phase of tuberculosis’, Bulletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 65(2–3), p. 56.
• Borgdorff, M.W. et al. (2011) ‘The incubation period distribution of tuberculosis estimated with a molecular epidemiological approach’, Int J Epidemiol, 40, pp. 964–70. Available at: https://doi.org/dyr058 [pii] 10.1093/ije/dyr058.
• Brody, J.A., Overfield, T. and Hammes, L.M. (1964) ‘Depression of the tuberculin reaction by viral vaccines’, The New England Journal of Medicine, 271, pp. 1294–1296. Available at: https://doi.org/10.1056/NEJM196412172712505
• Chen, H.-Y. et al. (2012) ‘Molecular detection of rifabutin-susceptible Mycobacterium tuberculosis’, Journal of Clinical Microbiology, 50(6), pp. 2085–2088. Available at: https://doi.org/10.1128/JCM.00652-12.
• Christie, L.J. et al. (2008) ‘Diagnostic challenges of central nervous system tuberculosis’, Emerging Infectious Diseases, 14(9), pp. 1473–1475. Available at: https://doi.org/10.3201/eid1409.070264.
• Cobelens, F.G. et al. (2006) ‘Tuberculin skin testing in patients with HIV infection: limited benefit of reduced cutoff values’, Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 43(5), pp. 634–639. Available at: https://doi.org/10.1086/506432.
• Comstock, G.W. et al. (1964) ‘A comparison in the United States of America of two tuberculins, PPD-S and RT Real Time (Real Time) 23’, Bulletin of the World Health Organization, 31(2), pp. 161–170.
• Comstock, G.W. et al. (1974) ‘The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence’, American journal of epidemiology, 99(2), pp. 131–138.
• Davidow, A.L. (2009) ‘Interferon-gamma release assay test characteristics depend upon the prevalence of active tuberculosis’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 13(11), pp. 1411–1415.
• Edwards, L.B. et al. (1969) ‘An atlas of sensitivity to tuberculin, PPD-B, and histoplasmin in the United States’, The American Review of Respiratory Disease, 99(4), p. Suppl:1-132.
• Farhat, M. et al. (2006) ‘False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin) and non-tuberculous mycobacteria?’, Int J Tuberc Lung Dis, 10, pp. 1192–204.
• Felten, M.K. et al. (1989) ‘Random variation in tuberculin sensitivity in schoolchildren. Serial skin testing before and after preventive treatment for tuberculosis’, The American Review of Respiratory Disease, 140(4), pp. 1001–1006. Available at: https://doi.org/10.1164/ajrccm/140.4.1001.
• Getahun, H. et al. (2015) ‘Latent Mycobacterium tuberculosis infection’, The New England Journal of Medicine, 372(22), pp. 2127–2135. Available at: https://doi.org/10.1056/NEJMra1405427.
• Gordin, F.M. et al. (1991) ‘Stability of positive tuberculin tests: are boosted reactions valid?’, The American Review of Respiratory Disease, 144(3 Pt 1), pp. 560–563. Available at: https://doi.org/10.1164/ajrccm/144.3_Pt_1.560.
• Grzybowski, S. et al. (1964) ‘The challenge of tuberculosis in decline. A study based on the epidemiology of tuberculosis in Ontaria, Canada’, The American Review of Respiratory Disease, 90, pp. 707–720. Available at: https://doi.org/10.1164/arrd.1964.90.5.707.
• Guld, J. (1957) ‘Interpretation of tuberculin reactions in populations with a high proportion of BCG-vaccinated persons’, Bulletin of the World Health Organization, 17(2), pp. 225–248.
• Guld, J. et al. (1958) ‘Standardization of a new batch of purified tuberculin (PPD) intended for international use’, Bulletin of the World Health Organization, 19(5), pp. 845–951.
• Harboe, M. et al. (1996) ‘Evidence for occurrence of the ESAT-6 protein in Mycobacterium tuberculosis and virulent Mycobacterium bovis and for its absence in Mycobacterium bovis BCG’, Infection and Immunity, 64(1), pp. 16–22. Available at: https://doi.org/10.1128/iai.64.1.16-22.1996.
• Haustein, T. et al. (2009) ‘The likelihood of an indeterminate test result from a whole-blood interferon-gamma release assay for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children correlates with age and immune status’, The Pediatric Infectious Disease Journal, 28(8), pp. 669–673. Available at: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181a16394.
• Hesseling, A.C. et al. (2009) ‘Highly discordant T cell responses in individuals with recent exposure to household tuberculosis’, Thorax, 64(10), pp. 840–846. Available at: https://doi.org/10.1136/thx.2007.085340.
• Houk, V.N. et al. (1968) ‘The eradication of tuberculosis infection by isoniazid chemoprophylaxis’, Archives of Environmental Health, 16(1), pp. 46–50. Available at: https://doi.org/10.1080/00039896.1968.10665013.
• Hughes, L.E. and Mackay, W.D. (1965) ‘Suppression of the tuberculin response in malignant disease’, British Medical Journal, 2(5474), pp. 1346–1348. Available at: https://doi.org/10.1136/bmj.2.5474.1346.
• Hsu, K.H. (1983) ‘Tuberculin reaction in children treated with isoniazid’, American Journal of Diseases of Children (1960), 137(11), pp. 1090–1092. Available at: https://doi.org/10.1001/archpedi.1983.02140370050016.
• Joos, T.J. et al. (2006) ‘Tuberculin reactivity in bacille Calmette-Guérin vaccinated populations: a compilation of international data’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 10(8), pp. 883–891.
• Kay, A.W. et al. (2018) ‘Interferon-γ Release Assay Performance for Tuberculosis in Childhood’, Pediatrics, 141(6), p. e20173918. Available at: https://doi.org/10.1542/peds.2017-3918.
• Kik, S.V. et al. (2009) ‘Interferon-gamma release assays in immigrant contacts and effect of remote exposure to Mycobacterium tuberculosis’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 13(7), pp. 820–828.
• Krutikov, M. et al. (2022) ‘The diagnostic performance of novel skin-based in-vivo tests for tuberculosis infection compared with purified protein derivative tuberculin skin tests and blood-based in vitro interferon-γ release assays: a systematic review and meta-analysis’, The Lancet. Infectious Diseases, 22(2), pp. 250–264. Available at: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00261-9.
• Lee, S.W. et al. (2011) ‘Time interval to conversion of interferon-gamma release assay after exposure to tuberculosis’, The European Respiratory Journal, 37(6), pp. 1447–1452. Available at: https://doi.org/10.1183/09031936.00089510.
• Leyten, E.M.S. et al. (2007) ‘Effect of tuberculin skin testing on a Mycobacterium tuberculosis-specific interferon-gamma assay’, The European Respiratory Journal, 29(6), pp. 1212–1216. Available at: https://doi.org/10.1183/09031936.00117506.
• Machingaidze, S. et al. (2011) ‘The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis’, The Pediatric Infectious Disease Journal, 30(8), pp. 694–700. Available at: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e318214b915.
• Mack, U. et al. (2009) ‘LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement’, The European Respiratory Journal, 33(5), pp. 956–973. Available at: https://doi.org/10.1183/09031936.00120908.
• Mandalakas, A.M. et al. (2011) ‘Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 15(8), pp. 1018–1032. Available at: https://doi.org/10.5588/ijtld.10.0631.
• Marais, B.J. et al. (2004) ‘The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era’, Int J Tuberc Lung Dis, 8, pp. 392–402.
• Mellman, W.J. and Wetton, R. (1963) ‘Depression of the tuberculin reaction by attenuated measles virus vaccine’, The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 61, pp. 453–458.
• Menzies, D. (1999) ‘Interpretation of repeated tuberculin tests. Boosting, conversion, and reversion’, Am J Respir Crit Care Med, 159, pp. 15–21.
• Menzies, D. (2000a) ‘Tuberculin skin testing’, in Reichman LB HE, editor. Tuberculosis. A comprehensive international approach. 2nd rev ed. New York: Marcel Dekker, pp. 279–322.
• Menzies, D. (2000b) ‘What Does Tuberculin Reactivity after Bacille Calmette-Guerin Vaccination Tell Us?’, Clinical Infectious Diseases, 31(Supplement 3), pp. S71–S74. Available at: https://doi.org/10.1086/314075.
• Metcalfe, J.Z. et al. (2013) ‘Test variability of the QuantiFERON-TB gold in-tube assay in clinical practice’, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 187(2), pp. 206–211. Available at: https://doi.org/10.1164/rccm.201203-0430OC.
• Moon, H.-W. et al. (2017) ‘Evaluation of QuantiFERON-TB Gold-Plus in Health Care Workers in a Low-Incidence Setting’, Journal of Clinical Microbiology, 55(6), pp. 1650–1657. Available at: https://doi.org/10.1128/JCM.02498-16.
• Mori, T. and Shiozawa, K. (1985) ‘Suppression of tuberculin hypersensitivity caused by rubella infection’, The American Review of Respiratory Disease, 131(6), pp. 886–888. Available at: https://doi.org/10.1164/arrd.1985.131.6.886.
• Mulder, C. et al. (2012) ‘Role of the QuantiFERON(R)-TB Gold In-Tube assay in screening new immigrants for tuberculosis infection’, Eur Respir J, 40(6), pp. 1443–1449. Available at: https://doi.org/10.1183/09031936.00010612.
• Pai, M. et al. (2006) ‘New tools and emerging technologies for the diagnosis of tuberculosis: part I. Latent tuberculosis’, Expert Review of Molecular Diagnostics, 6(3), pp. 413–422. Available at: https://doi.org/10.1586/14737159.6.3.413.
• Pai, M. et al. (2007). Serial testing for tuberculosis: can we make sense of T cell assay conversions and reversions? PLoS Plos One (Plos One) Med. 2007 Jun;4(6):e208.
• Pai, M. et al. (2014) ‘Gamma interferon release assays for detection of Mycobacterium tuberculosis infection’, Clinical microbiology reviews, 27(1), pp. 3–20. Available at: https://doi.org/10.1128/CMR.00034-13.
• Palmer, C.E. (1953) ‘Tuberculin sensitivity and contact with tuberculosis; further evidence of nonspecific sensitivity’, American Review of Tuberculosis, 68(5), pp. 678–694. Available at: https://doi.org/10.1164/art.1953.68.5.678.
• Pelly, T.F. et al. (2005) ‘Tuberculosis skin testing, anergy and protein malnutrition in Peru’, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 9(9), pp. 977–984.
• Pieterman, E.D. et al. (2018) ‘A multicentre verification study of the QuantiFERON®-TB Gold Plus assay’, Tuberculosis, 108, pp. 136–142. Available at: https://doi.org/10.1016/j.tube.2017.11.014.
• Ringshausen FC et al. (2012) Interferon-gamma release assays for the tuberculosis serial testing of health care workers: a systematic review. J Occup Med Toxicol. 2012 Jun 18;7(1):6.
• Rooney, J.J. et al. (1976) ‘Further observations on tuberculin reactions in active tuberculosis’, The American Journal of Medicine, 60(4), pp. 517–522. Available at: https://doi.org/10.1016/0002-9343(76)90718-x.
• Ruhwald, M. et al. (2017) ‘Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection, compared with an interferon γ release assay and the tuberculin skin test: a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial’, The Lancet. Respiratory Medicine, 5(4), pp. 259–268. Available at: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30436-2.
• Russell, D.G. (2001) ‘Mycobacterium tuberculosis: here today, and here tomorrow’, Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 2(8), pp. 569–577. Available at: https://doi.org/10.1038/35085034.
• Smith-Rohrberg, D. and Sharma, S.K. (2006) ‘Tuberculin skin test among pulmonary sarcoidosis patients with and without tuberculosis: its utility for the screening of the two conditions in tuberculosis-endemic regions’, Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases: official journal of WASOG, 23(2), pp. 130–134.
• Sollai, S. et al. (2014) ‘Systematic review and meta-analysis on the utility of Interferon-gamma release assays for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children: a 2013 update’, BMC infectious diseases, 14 Suppl 1(Suppl 1), p. S6. Available at: https://doi.org/10.1186/1471-2334-14-S1-S6.
• Stead, W.W. et al. (1987) ‘The significance of the tuberculin skin test in elderly persons’, Annals of Internal Medicine, 107(6), pp. 837–842. Available at: https://doi.org/10.7326/0003-4819-107-6-837.
• Steiner, P. et al. (1980) ‘Persistently negative tuberculin reactions: their presence among children with culture positive for Mycobacterium tuberculosis (tuberculin-negative tuberculosis)’, American Journal of Diseases of Children (1960), 134(8), pp. 747–750. Available at: https://doi.org/10.1001/archpedi.1980.02130200017007.
• Tamashiro, V.G., Perez, H.H. and Griffin, D.E. (1987) ‘Prospective study of the magnitude and duration of changes in tuberculin reactivity during uncomplicated and complicated measles’, The Pediatric Infectious Disease Journal, 6(5), pp. 451–454. Available at: https://doi.org/10.1097/00006454-198705000-00007.
• Tebruegge, M. et al. (2014) ‘Extremes of age are associated with indeterminate QuantiFERON-TB gold assay results’, Journal of Clinical Microbiology, 52(7), pp. 2694–2697. Available at: https://doi.org/10.1128/JCM.00814-14.
• Thanassi W et al. (2012) Delineating a Retesting Zone Using Receiver Operating Characteristic Analysis on Serial QuantiFERON Tuberculosis Test Results in US Healthcare Workers. Pulm Med. 2012;2012:291294.
• Tufariello, J.M. et al. (2003) ‘Latent tuberculosis: mechanisms of host and bacillus that contribute to persistent infection’, The Lancet. Infectious Diseases, 3(9), pp. 578–590. Available at: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00741-2.
• Van den Brande, P. et al. (1992) ‘Four-stage tuberculin testing in elderly subjects induces age-dependent progressive boosting’, Chest, 101(2), pp. 447–450. Available at: https://doi.org/10.1378/chest.101.2.447.
• Van Zyl-Smit, R.N. et al. (2009) ‘Within-subject variability and boosting of T-cell interferon-gamma responses after tuberculin skin testing’, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 180(1), pp. 49–58. Available at: https://doi.org/10.1164/rccm.200811-1704OC.
• Veerapathran, A. et al. (2008) ‘T-cell assays for tuberculosis infection: deriving cut-offs for conversions using reproducibility data’, PloS One, 3(3), p. e1850. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001850.
• Verbon, A. and Cobelens, F.G.J. (2003) ‘[Indications for, and the significance of, the tuberculin test in the Netherlands]’, Nederlands tijdschrift voor geneeskunde, 147(12), pp. 539–543.
• Weiss, E.S. (1953) ‘Tuberculin sensitivity in Alaska’, Public Health Reports (Washington, D.C.: 1896), 68(1), pp. 23–27.
• Wessels, G. et al. (1992) ‘The increased risk of developing tuberculosis in children with malignancy’, Annals of Tropical Paediatrics, 12(3), pp. 277–281. Available at: https://doi.org/10.1080/02724936.1992.11747585.
• Whitworth, W.C. et al. (2012) ‘Within-subject interlaboratory variability of QuantiFERON-TB gold in-tube tests’, PloS One, 7(9), p. e43790. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043790.
• WHO (2014) Guidelines on the management of latent tuberculosis infection. WHO/HTM/TB/2015.01. Geneva: World Health Organization.
• WHO (2017) Ethics guidance for the implementation of the End TB strategy. Geneva: World Health Organization.
• WHO (2020) WHO consolidated guidelines on tuberculosis:. Module 1 Prevention - tuberculosis preventive treatment. WHO/HTM/TB/2017.04. Geneva: World Health Organization.
• WHO (2022) WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: Diagnosis – Tests for tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization.
• Woodruff, C.E. and Chapman, P.T. (1971) ‘Tuberculin sensitivity in elderly patients’, The American Review of Respiratory Disease, 104(2), pp. 261–263. Available at: https://doi.org/10.1164/arrd.1971.104.2.261.
• Zwerling A, et al. (2013) Repeat IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) testing in Canadian health workers: conversions or unexplained variability? PLoS One. 2013;8(1):e54748.
• van Zyl-Smit, R.N. et al. (2009) ‘Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing: a systematic review’, PloS One, 4(12), p. e8517. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008517.

Werkwijze van de werkgroep

De richtlijn is in opdracht van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (CPT) opgesteld door een multidisciplinaire werkgroep bestaande uit een internist-infectioloog, een longarts, een kinderarts, een arts-microbioloog, een epidemioloog en artsen maatschappij en gezondheid tuberculosebestrijding. De CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding) heeft de werkgroep de opdracht gegeven om de bestaande richtlijnen voor de diagnostiek te herzien. 
De voorgaande richtlijn was een update en samenvoeging van de CPT-richtlijn documenten ‘Tuberculine Handout’ (2005) en de ‘Richtlijn Interferon Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose’ (2011). In 2019 is geen systematisch literatuuronderzoek verricht volgens de werkwijze van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO), maar werd gebruik gemaakt van nationale en internationale richtlijnen (NICE Guidelines, Canadian Tuberculosis Standards, IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) guidance ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (European Centre for Disease Prevention and Control ) en WHO World Health Organization (World Health Organization ) consolidated guidelines on tuberculosis (module 1)) en meest recente overzichtsartikelen uit de wetenschappelijke literatuur over de diagnostiek van TBI.

Wetenschappelijke onderbouwing

Hoewel bij de totstandkoming van deze richtlijn geen sprake was van een systematisch literatuuronderzoek in strikte zin, heeft de werkgroep toch gemeend tegemoet te moeten komen aan de behoefte in het werkveld aan een weging van de zwaarte van het wetenschappelijk bewijs. De conclusies en aanbevelingen worden gestaafd door beschreven literatuur, waarbij de mate van bewijskracht (A-D) en het niveau van aanbeveling (1-4) worden weergegeven.

De werkgroep heeft de criteria van tabel 5 gebruikt om de zwaarte van het wetenschappelijk bewijs te bepalen en conclusies te formuleren.

Het wetenschappelijke bewijs is daar waar relevant, samengevat in een conclusie, met vermelding van de literatuur en de mate van bewijs (A-D). De conclusies en bevindingen zijn vertaald naar aanbevelingen met niveau-aanduiding (tabel 6).

Werkgroep

Werkgroep Diagnostiek TBI - Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding

Samenstelling werkgroep

Dr. Doctor (Doctor ) O.W. Akkerman, longarts UMCG Universitair Medisch Centrum Groningen (Universitair Medisch Centrum Groningen) (namens NVALT Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose) ) 
Dr. S.M. Arend, internist-infectioloog LUMC Leids Universitair Medisch Centrum (Leids Universitair Medisch Centrum)
Drs. E. Huisman, arts maatschappij & gezondheid, GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) Noord en Oost-Gelderland (namens VvAwT)
Dr. I. Spruijt, senior-epidemioloog KNCV Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging (voor tuberculosebestrijding) - Tuberculosis Foundation (Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging (voor tuberculosebestrijding) - Tuberculosis Foundation) Tuberculosefonds
Dr. J.E.M. de Steenwinkel, arts-microbioloog, Erasmus MC Erasmus University Medical Center (Erasmus University Medical Center), Rotterdam (namens NVMM Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie))
R.E. Tomassen, sociaal verpleegkundige, GGD Gelderland-Zuid (namens V&VN Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland), vakgroep Tuberculose)
Drs. S. Toumanian, arts maatschappij & gezondheid GGD Regio Twente, voorzitter
Drs. A.R. Verhage, kinderarts-infectioloog/immunoloog UMCG/BKZ (namens NVK Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde)) 
Dr. G. de Vries, arts maatschappij & gezondheid, RIVM, secretaris

Publicatiedatum

Deze richtlijn werd besproken en vastgesteld door de CPT-vergadering van 14 maart 2025. De richtlijn is geaccordeerd door de NVK en de NVMM.

Revisie 2030

Belangenverklaringen

Alle leden van de werkgroep zijn onafhankelijk, zonder belangenconflicten of financiële belangen.

De enquête is april 2024 verstuurd naar artsen en verpleegkundigen tuberculosebestrijding  en via de NVALT Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose), NVK Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde (Nederlandse vereniging voor Kindergeneeskunde) en NVMM Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie) naar hun achterban. De response was 23 ingevulde enquêtes. 

Resultaten

1. Wat is uw functie?

• 4x arts tuberculosebestrijding werkzaam bij de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst)
• 11x longarts werkzaam in het ziekenhuis
• 3x andere specialist werkzaam in het ziekenhuis
• 3x verpleegkundige werkzaam bij de GGD
• 2x andere functie

2. Gebruikt u de CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding)-richtlijn Diagnostiek (latente) tuberculose-infectie?

• 21x Ja
• 1x Nee
• 1x Nvt

3. De werkgroep zal - op basis van literatuur en de WHO World Health Organization (World Health Organization )-richtlijn - een aanbeveling geven over de nieuwe TB tuberculose (tuberculose)-antigen huidtesten, zoals de Cy-Tb. Heeft u opmerkingen/aandachtspunten voor de werkgroep over de nieuwe testen?

• Ga na de congruentie met andere bestaande richtlijnen
• Hoe gevoelig is deze test? En hoe snel is uitslag bekend (zichtbaar)?
• Plaatsing t.o.v. huidige testen. Geeft deze test meer duidelijkheid/minder grijs gebied dan huidige diagnostische testen? Immuunincompetente patiënten/HIV en interpretatie bij kinderen?
• Belangrijk om de plaats van dit onderzoek te bepalen echter zonder de huidig richtlijn (stroomdiagrammen) nog ingewikkelder te maken.  
• Gebruik bij screening voor start biologicals ipv Quantiferon
• Indicatie bij kinderen?
• Alleen voor Cy-Tb zijn studies uitgevoerd in low-incidence countries en voor de andere 2 TBST zou meer onderzoek nodig zijn voor gebruik in Nederlandse setting.
• Zowel praktische als achtergrondinformatie heel wenselijk.
• We zien uit naar deze nieuwe test.

4.    Zijn er volgens u aanpassingen nodig in de huidige aanbevelingen Hoofdstuk 4?

• 6x Nee, 3x geen antwoord
• Ja, bij hoge a priori kans dient ook een TST gezet te worden, aangezien een IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) alleen positief wordt als er circulerende effector memory T cellen zijn. Bij een zeer hoog a priori risico is een negatieve test onvoldoende om TB-infectie uit te sluiten. (Andere specialist ziekenhuis)
• Aanbeveling 3, eerste deel, hoeft niet
• Aanbeveling 3: Geldt dit alleen voor immuuncompetente mensen of ook voor immuungecompromiteerden? En ook graag toevoegen wat te doen bij positieve Mantoux en voorheen BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin)-vaccinatie. Aanbeveling 4 lijkt het nu dat je IGRA altijd na THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest) moet doen, graag verduidelijken dat het de voorkeur heeft de IGRA vóór de THT te doen. Aanbeveling NVVM 2 roept wel vragen op: Hoe zinvol is dit? Misschien wat meer nuance aanbrengen, waaronder nadenken over risico op actieve tuberculose, en ook hoe vaak herhalen? Dan niet juist Mantoux? Meerwaarde ELISpot boven Quantiferon? Daarnaast, graag duidelijk maken indien uitslagen discrepant zijn (positief/negatief): Welke uitslag gebruiken? (Longarts ziekenhuis)
• Aanbeveling 4: 3 dagen later bij boosting? Is dat niet te snel?
• Aanbeveling 4 - wellicht handig toe te voegen "bijvoorbeeld in een CO" want in andere gevallen (bv TNF-screening) booster genomen is juist handig'; NVMM-aanbeveling 2: tijdstip van herhalen - overnemen van NVMM(???) zorg ervoor dat het gelijk is aan de aanbevelingen van NVMM  (Arts tuberculosebestrijding)
• Aanbeveling NVMM: 1. Tijdsindicatie waarna of waarbinnen de IGRA herhaald kan worden (wat is zinvol?). 2. Aanbeveling voor alternatieve test indien IRGA 2x indeterminate is, bijv. bijvoorbeeld (bijvoorbeeld) T-spot. 3. Duidelijk vermelden van de kwantitatieve resultaten (is de TB1 of TB2 - de nil of niet). (Arts tuberculosebestrijding)
• Ik vind de laatste aanbeveling uit de NVMM-richtlijn heel ingewikkeld, want wat zeggen ze nou eigenlijk? (Longarts ziekenhuis)
• Beter definiëren welke co-morbiditeit relevant is (huidige tabel komt niet overeen met bijv Osiris gegevens); indeterminate uitslagen en praktijk hierbij; aanbevelingen
• Definitie grijs gebied van zowel TB1 als TB2 buisje; 0.35-0.70? 0.20-0.35? 0.20-0.70?
• Harmonisatie is altijd wenselijk
• Herhalen van test: welke van de 2 testen geeft de goede uitslag? Is dat altijd de door arts of patiënt gewenste uitslag?
• In overleg met tuberculose expertisecentra is altijd het advies om bij twijfel te behandelen (na uitsluiten actieve TBC Tuberculose (Tuberculose)). Dus ter overweging om bij of een positieve THT of IGRA te behandelen.
• De term LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie) zou moeten worden vervangen door TBI (2x genoemd), hoewel dit in de praktijk tot onduidelijkheid leidt bij m.n. collegaspecialisten. Definieer hoe actieve tuberculose moet worden uitgesloten. (Longarts ziekenhuis)
• Terminologie: TBI

5.    Ontbreekt er volgens u onderwerpen of informatie die in de richtlijn zou moeten staan? Indien ja, graag specificeren

• 8x Nee, 8x geen antwoord
• TBST
• Nieuwe testmethoden
• Positieve IGRA bij negatieve mantoux
• Uitleg two step testing misschien als aanvulling 
• Bij welke medicatie is er indicatie om de screening te verrichten?
• Voorstel mbt diagnostiek bij (kleine kinderen). Bv gebruik T-spot indien IGRA niet lukt, (bv doordat door de lage vacuüm afname van 4 IGRA buisjes niet lukt).
• Faecestest bij kinderen; waarde in praktijk?

6.    Staat er overbodige informatie in de richtlijn? Zo ja, welke?

• 10x Nee, 12x geen antwoord
• QFT GIT kan weggelaten worden

7.    Zijn er onderdelen onduidelijk in de richtlijn die aanpassing behoeven? Zo ja, welke?

• 9x Nee, 10x geen antwoord
• Aanpassingen in screeningsbeleid ziekenhuismedewerkers
• Periodieke screening n.a.v. meest recente cpt richtlijn hierover
• Er staat in het algemeen genomen te veel tekst. (Longarts ziekenhuis)
• H 4.2 "Quantiferon testen hebben een positieve (Mitogeen) en negatieve controle (Nil), de T-SPOT.TB alleen een positieve controle”. T spot heeft toch ook een negatieve controle?

8.    Zijn de aanbevelingen in de huidige richtlijn goed uitvoerbaar? Zo nee, graag suggesties voor verbeteringen

• 13x Ja, 7x geen antwoord
• Op veel plekken kan geen Mantoux meer verricht worden (of in ieder geval geen goede/betrouwbare Mantoux). (Andere specialist ziekenhuis)
• Een TST is niet overal uitvoerbaar. (Andere specialist ziekenhuis) 
• Komt soms wat onoverzichtelijk over

9.    Zijn de stroomschema's (p.31-36) duidelijk en goed uitvoerbaar? Zo nee, graag suggesties voor verbeteringen.

• 13x Ja, 9x geen antwoord
• Simplificeren is beter. Het is duidelijk maar er zijn veel subgroepen en zijtakken. In de praktijk wordt vaak laagdrempeliger meteen een IGRA bepaald ipv eerst THT en dit kan overwogen worden om de richtlijn te simplificeren. Dit past ook in de 'nieuwe' visie en richtlijnen voor screening op TBI bij binnenkomst. Administratielast en extra tijd voor MTM worden vaak niet meegenomen in de kosten/baten analyse. (Arts tuberculosebestrijding)

10.    Heeft u nog andere knelpunten of aandachtspunten voor de herziening van de richtlijn die u onder de aandacht van de werkgroep wil brengen?

• 9x Nee, 10x geen antwoord
• 1. Waarom TST op de strekzijde ipv zoals wereldwijd op de binnenzijde van de arm? 2. Figuur 1 schematische weergave van de distributie tuberculine reacties is niet goed leesbaar in de pdf. 3. X thorax 1R of 2R (1 richting of 2 richtingen) na positieve test? 4. Is er genoeg evidence om te stellen / adviseren dat T spot een betere screeningstest is bij HIV humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus) geïnfecteerden?
• Afweging bij welke reactie (in mm) op de THT men géén IGRA hoeft te prikken. Maar TBI-diagnose al kan stellen
• Gezondheidsvragenlijst te uitgebreid
• Ik zou ervoor pleiten om alle TB gerelateerde richtlijnen op 1 plek te zetten (nu is er RIVM, CPT, KNCV Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging (voor tuberculosebestrijding) - Tuberculosis Foundation (Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging (voor tuberculosebestrijding) - Tuberculosis Foundation), FMS); het zou ook fijn zijn als de richtlijn screening TB voorafgaande aan immuunsuppressieve therapie samen wordt gevoegd met deze richtlijn. (Longarts ziekenhuis)