Begin januari 2020 berichtte de Wereldgezondheidsorganisatie voor het eerst over patiënten in China met een onverklaarbare longontsteking. Het bleek te gaan om een nieuw coronavirus, SARS severe acute respiratory syndrome (severe acute respiratory syndrome)-CoV-2, dat we nu allemaal kennen als de veroorzaker van COVID-19. Twee maanden na die eerste berichten werd de corona-uitbraak officieel benoemd tot pandemie. 

De uitbraak van een nieuw virus brengt veel vragen en onzekerheid met zich mee. Er ontstond een nieuw onderzoeksgebied dat erop gebrand was deze vragen te beantwoorden. Dit is de start van het promotieonderzoek van Demi Pagen, gericht op de epidemiologie van de acute én langetermijngevolgen van de COVID-19-pandemie. Twee grote studies vormen de kern van haar proefschrift:

• het Corona Onderzoek Limburg naar de acute gevolgen
• de Prevalentie, Risicofactoren en Impact-Evaluatie van post-COVID-19 (PRIME)-studie naar de langetermijngevolgen.

Corona Onderzoek Limburg

In oktober 2020, vóór de beschikbaarheid van COVID-19-vaccinaties, heeft de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) Zuid-Limburg, in samenwerking met GGD Limburg-Noord, MUMC Maastricht Universitair medisch Centrum (Maastricht Universitair medisch Centrum )+ en de provincie Limburg, 10.000 Limburgers de mogelijkheid geboden een bloedtest naar SARS-CoV-2-antistoffen te doen. Daarnaast vulden de deelnemers een vragenlijst in over persoonlijke kenmerken, en over hun activiteiten en omstandigheden in de eerste maanden van de pandemie. Door de bloedtest konden deze mensen erachter komen of ze ooit een COVID-19-besmetting hadden gehad. De uitslagen van de bloedtest en de antwoorden op de vragenlijsten gaven promovenda Demi Pagen de mogelijkheid om het volgende te onderzoeken:

• Welke factoren zorgen voor meer besmettingen?
• Is er een extra risico op besmetting als deelnemers over de grens reizen?
• Welke gezondheidsklachten zijn kenmerkend voor een SARS-CoV-2-besmetting?

Welke factoren zorgen voor meer besmettingen?

Om te kunnen onderzoeken in welke omstandigheden meer besmettingen voorkomen, is het van belang om te weten wie COVID-19 heeft gehad. Aan het begin van de pandemie was de testcapaciteit beperkt. Daardoor was bij veel mensen die wel dachten COVID-19 te hebben gehad, dit niet bevestigd met een test. Eind 2020 is daarom het Corona Onderzoek Limburg gestart. De data van 10.000 deelnemers maakten duidelijk dat één op de vijf deelnemers COVID-19 had gehad. Relevante COVID-19-blootstellingsfactoren waren omstandigheden waarin afstand houden onmogelijk was en waarin de duur en het aantal contacten groot waren, zoals:

• Werkzaam zijn in de gezondheidzorg.
• Op wintersport gaan naar Oostenrijk en daar meerdere dagen een après-skibar bezoeken.
• Carnaval vieren in een binnenruimte.

Is er een extra risico op besmetting als je over de grens reist?

Voor inwoners van een grensregio is het vanzelfsprekend om over de grens te reizen om bijvoorbeeld boodschappen te doen, te tanken of familie en vrienden te bezoeken. Tijdens de pandemie sloten veel landen in Europa hun grenzen. Dat had een grote invloed op het dagelijks leven van mensen die in een grensregio woonden. Maar geeft over de grens reizen wel een extra risico op besmetting? 
In het Corona Onderzoek Limburg is onderzocht of het bezoeken van familie en vrienden over de grens voor een extra besmettingsrisico zorgt. Doorgaans is het bezoeken van familie en vrienden een activiteit met langduriger contact, in tegenstelling tot bijvoorbeeld tanken of boodschappen doen. Daardoor kan bezoeken van familie en vrienden worden beschouwd als een geschikte proxy voor blootstelling door over de grens reizen. 
Uit het onderzoek bleek dat de hoeveelheid antistoffen gelijk was voor deelnemers die:

1. Geen familie of vrienden over de grens hadden.
2. Wel familie of vrienden over de grens hadden, maar deze niet hadden bezocht.
3. Wel familie of vrienden over de grens hadden bezocht.

Daaruit kan geconcludeerd worden dat er geen bewijs is gevonden dat over de grens reizen voor het bezoeken van familie of vrienden een extra risico op besmetting oplevert. Grensmaatregelen, zoals het sluiten van grenzen, is daarmee een ineffectieve maatregel gebleken tegen grensoverschrijdende SARS-CoV-2-transmissie voor mensen die in een grensregio wonen en in het dagelijks leven regelmatig de grens oversteken.

Welke klachten horen bij een COVID-19-besmetting?

De lijst aan gezondheidsklachten die kunnen passen bij COVID-19 is lang. Daardoor is het lastig om op basis van de klachten te bepalen of iemand COVID-19 heeft. In het proefschrift is onderzocht welke klachten mensen die COVID-19 hadden gehad (deelnemers met antistoffen) vaker hadden gehad in het eerste coronajaar dan mensen die (nog) nooit COVID-19 hadden gehad (zonder antistoffen). Klachten die samenhingen met een eerdere besmetting waren onder andere:

• koorts
• vermoeidheid
• reuk- en smaakverlies

Klachten die niet kenmerkend waren voor een COVID-19-besmetting in het eerste jaar waren:

• hoesten
• keelpijn
• neusverkoudheid

Er bleken ook verschillen in ervaren gezondheidsklachten tussen mannen en vrouwen en deelnemers van verschillende leeftijdscategorieën. Zo was pijn bij het ademen en hoofdpijn specifiek voor COVID-19 bij mannen van 18-60 jaar, terwijl buikpijn, misselijkheid en duizeligheid specifiek voor COVID-19 waren bij vrouwen van 60 jaar en ouder. Deze resultaten laten zien dat het belangrijk is om verschillen tussen mannen en vrouwen en mensen van verschillende leeftijden te erkennen en bijvoorbeeld het testbeleid en infectiepreventiestrategieën hierop aan te passen.

PRIME-studie

Naarmate de tijd verstreek en de pandemie zich ontwikkelde, kwamen er steeds meer berichten van mensen die niet volledig herstelden na hun COVID-19-besmetting. Om meer inzicht te krijgen in deze langdurige coronaklachten, is in 2021 de PRIME-studie opgezet. Alle volwassen Limburgers die in de periode van juni 2020 tot november 2021 positief waren getest bij een teststraat van de GGD (~40.000) en een groep negatief geteste volwassenen (~20.000) zijn uitgenodigd voor deelname. Aan de eerste vragenlijst hebben ~12.500 volwassenen meegedaan.

Unieke kenmerken van deze studie zijn:

• De inclusie van een grote groep volwassenen uit de algemene bevolking (geen werving in het ziekenhuis bijvoorbeeld).
• De inclusie van een grote groep negatief geteste volwassenen (referentiegroep).
• Dat er meerdere vervolgmetingen over de tijd zijn gedaan. 

Vragen die, onder andere, zijn beantwoord met behulp van gegevens uit de PRIME-studie zijn:

• Hoe vaak houden mensen langdurige klachten na een COVID-19-besmetting?
• Welke klachten zijn kenmerkend voor langdurige klachten na een COVID-19-besmetting?
• Hoe vaak herstellen mensen met langdurige coronaklachten?

Hoe vaak houden mensen langdurige coronaklachten?

Het is niet eenvoudig om de prevalentie van deze langdurige coronaklachten, oftewel post-COVID-19-conditie (PCC), in te schatten. Uit het proefschrift blijkt dat de prevalentie substantieel verschilt voor een variatie aan PCC-definities. Zo is het hebben van langdurige coronaklachten bepaald op basis van het ervaren van minimaal één klacht sinds de coronatest, maar is er bijvoorbeeld ook gekeken naar hoeveel deelnemers voldeden aan de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie voor het hebben van langdurige coronaklachten. De prevalentie van langdurige coronaklachten varieerde tussen 27%-64% voor deelnemers die ten minste drie maanden geleden corona hadden gehad. Er is weinig overlap tussen de definities, wat impliceert dat de essentiële criteria voor het definiëren van PCC nog niet duidelijk zijn.

Wat zijn kenmerken van langdurige coronaklachten?

Een deel van de mensen die een COVID-19-besmetting hebben gehad, houdt langdurig klachten. Om veilige behandelingen te kunnen aanbieden, is het van belang om te weten of patiënten met PCC nog andere aandoeningen hebben. Post-exertionele malaise (PEM; verergeren van symptomen na minimale fysieke of mentale inspanning) en orthostatische intolerantie (OI; rechtopstaande houding niet kunnen verdragen) zijn aandoeningen die gezondheidsklachten kunnen verergeren wanneer fysieke oefeningen worden voorgeschreven. De resultaten van dit proefschrift laten zien dat een groot deel van de patiënten met PCC ook PEM of OI heeft. Dit heeft geleid tot de concrete aanbeveling aan zorgprofessionals om patiënten die mogelijk PCC hebben ook altijd te screenen op PEM en OI, om schadelijke behandelingen te voorkomen.

Hoeveel mensen met langdurige coronaklachten herstellen?

Om perspectief op de toekomst te geven, is het laatste hoofdstuk in dit proefschrift gewijd aan herstel van PCC. Slechts één op de drie patiënten met milde PCC (geen tot lichte problemen met dagelijkse activiteiten) herstelde binnennegen maanden. Voor patiënten met ernstige PCC (matige tot ernstige problemen met dagelijkse bezigheden) was dit maar één op de tien. Daarnaast verbeterde één op de drie patiënten met ernstige PCC naar milde PCC. Deze resultaten maken duidelijk dat verdere biomedische en therapeutische studies noodzakelijk zijn om de kans op herstel van PCC te vergroten.

Aanbevelingen voor toekomstige pandemieën

Dit proefschrift draagt bij aan grondige voorbereiding op toekomstige pandemieën, op het gebied van onderzoek en beleid. Tijdens de acute alarmfase voor de publieke gezondheid ligt uitgebreide voorbereiding in de verbetering van fysieke middelen (o.a. voldoende testen en beschermingsmiddelen). Daarnaast is het belangrijk om de nadelige gevolgen van het sluiten van grenzen goed te overwegen en grenzen niet te snel te sluiten. Voorbereiding op en erkenning van langetermijngevolgen na een infectie zijn essentieel om deze te behandelen en uiteindelijk te overwinnen.

De opgebouwde kennis en ervaring met eerdere pandemieën en infectieziekten met pandemisch potentieel stelden Nederland in staat om veel goed te doen tijdens de COVID-19-pandemie. Maar de wereld verandert, dus de lessen die we kunnen leren van de COVID-19-pandemie vormen een update van individuele, interpersoonlijke, sociale en omgevingskenmerken die cruciaal zijn om de volksgezondheid te verbeteren en beschermen in uitdagende tijden.