Melding en uitbraakonderzoek

September 2023 ontving de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) Rotterdam-Rijnmond een melding van een influenza A-uitbraak onder bewoners van een verpleeghuis in Rotterdam. De eerste zieke bewoner werd vanwege respiratoire insufficiëntie in het ziekenhuis opgenomen en werd aldaar positief getest op het influenza A-virus. Uit de virologische weekstaten(1) en de gegevens van het Meldpunt Uitbraken en Infectieziekten & BRMO bijzonder resistente micro-organismen (bijzonder resistente micro-organismen) (MUIZ)(2) blijkt dat sinds 2017 niet eerder zo vroeg in het jaar een influenza A-uitbraak in een zorginstelling is gemeld in de regio’s van de GGD Rotterdam-Rijnmond, GGD Zuid-Holland Zuid en GGD Zeeland. Vanuit zorginstellingen worden influenza A-uitbraken meestal later in het jaar gemeld en de seizoensinfluenzavaccinatie was zo vroeg nog niet beschikbaar als beheersmaatregel. De GGD meldde de uitbraak daarom aan het RIVM en startte in overleg met de instelling en ketenpartners een uitbraakonderzoek. Hierbij werd onder andere besloten om whole genome sequencing (WGS) van de influenzapositieve humane testen uit te voeren om te bepalen of de uitbraak behoorde tot één enkele introductie of meerdere losstaande introducties en voor een specifiekere virustypering. Verder werd, gezien deze bijzondere situatie, besloten rioolwateronderzoek te starten om ‘stille circulatie’ te meten en een aanvullende indicatie te hebben van de effectiviteit van de interventies.

Verloop van de uitbraak

Eind augustus werd de eerste bewoner ziek en opgenomen in het ziekenhuis. Diezelfde dag werd de eerste medewerker ziek. In de loop van de week ontwikkelden twaalf andere bewoners en zes medewerkers respiratoire klachten (Figuur 1). Ongeveer twee weken later kreeg de laatste bewoner klachten. Drie weken na de eerste zieke kreeg de laatste medewerker luchtwegklachten, maar deze testte drie dagen later negatief op influenza A. In totaal testten negen bewoners positief op influenza A.

Indien er bij een instelling twee of meer bewoners klachten vertonen passend bij (virale) luchtweginfecties, kan de specialist ouderengeneeskunde op basis van de Verenso Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde en Sociaal Geriaters (Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde en Sociaal Geriaters)-handreiking gerichte diagnostiek inzetten, waaronder diagnostiek voor Influenza A. Alle positief-geteste bewoners waren vrouw, variërend in leeftijd van 69 tot 95 jaar. Na uitgebreid dossieronderzoek blijkt dat alle positief-geteste bewoners eind 2022 voor het laatst gevaccineerd waren tegen influenza A. 

Het verpleeghuis bestaat uit negen verdiepingen en een gezamenlijk restaurant. De geïnfecteerde bewoners woonden op drie verschillende verdiepingen en de zieke medewerkers werkten verspreid over alle verdiepingen. De epidemiologische curve (Figuur 1) toont aan dat de uitbraak zich geleidelijk verspreidde over de drie verdiepingen en na ongeveer twee weken uitdoofde, na snelle implementatie van maatregelen in het verpleeghuis. 

Figuur 1. Epidemiologische curve van de influenza A-uitbraak naar eerste ziektedag (EZD) bij de bewoners van het verpleeghuis.

Maatregelen

Het verpleeghuis heeft een eigen deskundige infectiepreventie in dienst en samen met de GGD en het RIVM werden beheersmaatregelen besproken. De genomen maatregelen waren in overeenstemming met het draaiboek van de instelling, dat grotendeels gebaseerd is op de Verenso-handreiking ‘Influenzapreventie’ uit 2022(3). Alle bewoners met klachten bleven gedurende de diagnostiek in isolatie. De positief-geteste bewoners bleven minimaal 5 dagen in isolatie en mochten na 24 uur klachtenvrij te zijn uit isolatie. Na tien dagen mochten bewoners sowieso uit isolatie. Zieke medewerkers bleven veelal thuis, maar mochten met milde klachten wel werken met een mond-neusmasker. 

Monitoring via rioolwater

In overleg met het verpleeghuis zijn er door een multidisciplinair consortium, bestaande uit GGD Rotterdam Rijnmond, Erasmus MC Erasmus University Medical Center (Erasmus University Medical Center), KWR Watercycle Research Institute (Watercycle Research Institute) Water Research Institute, GGD Amsterdam en Partners4UrbanWater rioolwatermonsters afgenomen. Dit gebeurde vanwege de bijzondere situatie – een uitbraak in een verpleeghuis nog voor de start van de jaarlijkse vaccinatiecampagne – en had als doel om ‘stille circulatie’ (inclusief asymptomatische besmettingen of niet-geteste gevallen) te kunnen meten en een aanvullende indicatie te hebben van de daadwerkelijke effectiviteit van de interventies. 

Partners4UrbanWater plaatste zogenaamde passive samplers in het rioolwater, en haalden die na 48 uur op voor PCR polymerase chain reaction (polymerase chain reaction)-analyse(4). Bij eerste inspectie werd niet duidelijk waar gemeten kon worden. Daarom is een kleurstof via toiletten in het verpleeghuis gespoeld om de rioolaansluiting en de juiste meetlocatie te bepalen. Omdat rioolwateronderzoek bij uitbraken relatief nieuw is en er (nog) geen vastomlijnde protocollen zijn, zijn de duur en frequentie van de metingen in rioolwater op basis van de epidemiologische curve (Figuur 1) vastgesteld. Uiteindelijk zijn op 25, 27 en 29 september en 2, 4 en 6 oktober de passive samplers opgehaald. Alle monsters testten negatief. De eerste meting was 13 dagen nadat de laatste bewoner klachten kreeg. De rioolwatermetingen bevestigden daarmee dat de uitbraak over was.

Figuur 2. Plaatsing van ‘passive samplers’ bij het verpleeghuis

Virologische analyse en vaccinmatch

In afstemming met de GGD en het diagnosticerend medisch microbiologisch laboratorium heeft het Erasmus MC WGS whole genome sequencing (whole genome sequencing) uitgevoerd voor de monsters van de negen bewoners. Dit had naast de specifieke viruskarakterisatie als doel om te identificeren of de uitbraak behoorde tot één enkele of meerdere introducties. Het aantonen hiervan kan leiden tot verschillende handelingsperspectieven. Een enkele introductie kan wijzen op onderlinge transmissie, waarbij het verpleeghuis extra maatregelen gericht op interne verspreiding kan inzetten. Meerdere losstaande introducties daarentegen benadrukken het belang van maatregelen gericht op bezoekers en/of medewerkers met klachten. 

Van de negen monsters bevatten drie voldoende viraal materiaal voor sequencing. De sequenties van de HA- en NA-genen waren identiek, wat een uitbraak door één enkele introductie ondersteunde. Uit de sequentieanalyse bleek het te gaan om een H3-influenza-virus, welke behoorde tot de 3C.2a1b.2a2a.3a.1-clade. Vanuit nationale en internationale surveillancedata van het RIVM bleek dat deze clade recent al vaker gedetecteerd was in Nederland en Europa. Laat zomerse introductie van influenzavirus vanuit het zuidelijk halfrond kan zo leiden tot verspreiding in zorginstellingen. Tot slot toonde de viruskweek aan dat de gevonden stam een vaccinmatch had met het quadrivalente influenzavaccin van 2023 – 2024, wat nuttige informatie was voor de specialisten ouderengeneeskunde. 

Een extra reden om gedetailleerde virologische analyse te verrichten, is het opsporen van bijzondere influenza-varianten. Zeker buiten het reguliere griepseizoen, zoals hier het geval was. Een actueel voorbeeld hiervan is het opsporen van introductie van aviaire influenza (vogelgriep) bij mensen. De ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (European Centre for Disease Prevention and Control ) heeft hier recent aandacht aan besteed met aanbevelingen om juist ook buiten het reguliere griepseizoen sporadische gevallen van vogelgriep bij mensen op te sporen(5).  

Figuur 3. Een fylogenetische boom van de influenza A 3C.2a1b.2a2a3a.1 clade. 
De fylogenetische boom laat het genetische verschil (“divergence”) tussen de verschillende influenzavirussen zien ten opzichte van elkaar en een referentievirus. De lengte van de takken in de boom weerspiegelt deze genetische afstand. De drie verpleeghuismonsters staan onder in de figuur en clusteren bij elkaar met identieke “divergence” ten opzichte van de referentie. Dit betekent dat de virussen in de verpleeghuismonsters genetisch zeer verwant zijn wat ondersteunend bewijs is voor een uitbraakcluster.

Bespreking

Sinds de regionale start van MUIZ in 2017 is niet eerder zo vroeg in het jaar een influenza A-uitbraak in een zorginstelling gemeld. (Mede) om die reden zijn een aantal extra uitbraakonderzoeksstappen ondernomen, zoals WGS, viruskweek en monitoring van het virus via rioolwater. WGS ondersteunde dat de uitbraak veroorzaakt is door één enkele introductie van influenza A/H3. De viruskweek toonde aan dat de gevonden stam een vaccinmatch heeft met het influenzavaccin van 2023/2024. De rioolwatermonsters waren negatief en ondersteunden daarmee het uitdoven van de uitbraak. Deze extra interventies in combinatie met een goede signalering van de zieke bewoners, snelle diagnostiek en samenwerking tussen het verpleeghuis en de GGD en samenwerkingspartners zorgden ervoor dat de uitbraak in relatief korte tijd gecontroleerd kon worden. 

Rioolwateronderzoek werd in dit uitbraakonderzoek relatief laat ingezet, onder andere door logistieke uitdagingen, zoals het identificeren van de juiste meetlocaties. Het is als algehele aanbeveling aan te raden rioolwatermonitoring vroeg te starten. Een nauwe samenwerking tussen alle betrokken partijen is daarbij van groot belang. Ondanks de relatief late inzet, heeft het rioolwateronderzoek in deze uitbraak een belangrijke waarde gehad bij het bevestigen van het uitdoven van de uitbraak op een wijze die niet invasief en/of belastend was voor bewoners en personeel. Daarnaast is uit eerder onderzoek gebleken dat rioolwaterdetectie kan helpen bij het volgen van virusverspreiding en monitoren van een uitbraak(4). 

Een interessante toekomstvraag is in hoeverre rioolwaterdetectie een rol kan spelen bij het eerder of gerichter toedienen van influenzavaccinaties of antivirale middelen wanneer er vroege uitbraken optreden. De influenzavaccinaties komen echter meestal later in het najaar beschikbaar en worden in oktober of november toegediend in zorginstellingen. Een extra reden om, zeker buiten het griepseizoen, aanvullende virologische analyse te verrichten is het opsporen van (incidentele) introductie van bijzondere influenza-varianten, zoals introductie van aviaire influenza (vogelgriep) bij mensen.

Tot slot was er bij een aantal medewerkers met klachten weinig tot geen draagvlak voor deelname aan aanvullend uitbraakonderzoek waardoor ziektegegevens zoals de eerste ziektedag en diagnostiek van hen ontbreken. Het identificeren van een exacte bron is niet gelukt. Het alerteren van andere verpleeghuizen en regionale zorginstellingen is van belang om transmissie tussen zorginstellingen te voorkomen. In deze uitbraak is gebruik gemaakt van MUIZ om andere instellingen in de regio op de hoogte te stellen van de lopende uitbraak. Op deze manier konden andere instellingen anticiperen en extra alert zijn op vroege influenza-A-infecties. 

Aanbevelingen

• Het is van belang om bij een opvallende uitbraak van influenza (qua tijd, plaats, persoon) aanvullend onderzoek te doen gericht op virustypering, vaccinmatch en virusverspreiding.
• Dergelijk uitbraakonderzoek kan helpen bij tijdige signalering van introductie van bijzondere influenzavarianten en opvallende uitbraakpatronen, zodat tijdig de juiste infectiepreventiemaatregelen te nemen zijn. 
• Rioolwateronderzoek kan aanvullende inzichten verschaffen, zeker wanneer bovengrondse data (deels) ontbreken. In dit uitbraakonderzoek zijn de kosten van het rioolwateronderzoek gefinancierd vanuit een lopend rioolwaterproject.
• Interdisciplinaire samenwerking is van belang bij het verrichten van (complex) uitbraakonderzoek in verpleeghuisinstellingen.
• Het is uitdagend maar wel van belang draagvlak te creëren onder andere groepen dan patiënten (bijvoorbeeld zorgmedewerkers) wat betreft deelname aan uitbraakonderzoek door de GGD.
• edigitaliseerde uitbraakrapportages (bijvoorbeeld in MUIZ) kan andere instellingen tijdig digitaal op de hoogte stellen van (opvallende) uitbraken in de regio en landelijk. 

Dankwoord

Dank aan dr. A. Meijer, viroloog van het RIVM, en Thijs Korevaar en Tessa Brophy, sociaal verpleegkundigen van de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) Rotterdam-Rijnmond, voor hun bijdragen aan dit uitbraakonderzoek.