Infectieziekten Bulletin, september 2024
Auteurs
drs. M.P.J. van de Kerkhof1,2, drs. E.R. Lefevre1, dr. Q. de Mast1,3
- LCR (Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering), Amsterdam
- RIVM, Bilthoven
- Radboudumc (Radboud University Medical Centre), Nijmegen
Dit artikel verscheen eerder in het Tijdschrift voor Infectieziekten, (TIJDSCHR INFECT 2024;19(2):61-5)
Dengue is de meest frequent voorkomende arbovi- rusinfectie wereldwijd. Het aantal infecties is de laat- ste jaren sterk toegenomen. Dengue vormt een belangrijke oorzaak van koorts bij reizigers naar vooral Azië en Zuid-Amerika. Recentelijk is een vac- cin (TAK-003, Qdenga®) beschikbaar gekomen dat ook toegepast kan worden bij reizigers. Het vaccin wordt tweemaal toegediend met een interval van 3 maanden. Studies bij kinderen tussen de 4-16 jaar in endemische landen laten een goede effectiviteit zien tegen virologisch bewezen dengue en ziekenhuisop- name. Reizigers die eerder dengue hebben doorge- maakt komen in aanmerking voor vaccinatie van- wege het verhoogde risico op een ernstig beloop bij een tweede dengue-infectie. Vaccinatie kan ook worden overwogen bij seronegatieve reizigers, mits aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan. Dit artikel bespreekt de achtergronden van het vaccin en vat de huidige adviezen van het LCR (Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering) samen.
Inleiding
Dengue (knokkelkoorts) is wereldwijd de meest voorkomende arbovirusinfectie en kent een aanzienlijke toename van het aantal gevallen in de afgelopen decennia.1 Momenteel leeft ruim de helft van de wereldbevolking in dengue-endemische gebieden, vooral in Azië, Midden- en Zuid-Amerika en Afrika.2 Het risico op dengue is over het algemeen groter in stedelijke gebieden. In 2023 zijn wereldwijd meer dan 6 miljoen dengue-infecties gerapporteerd.3 Hoge aantallen werden gerapporteerd in verschillende Zuid-Amerikaanse landen. In Brazilië bedroeg het aantal infecties 3 miljoen, met een cumulatieve incidentie van 1.415/100.000 inwoners.4 Ook in diverse Aziatische landen werden veel gevallen gemeld, zoals 321.179 gevallen in Bangladesh.5 In Afrika wordt tegenwoordig ook vaker dengue gemeld. Op het moment van schrijven was bijvoorbeeld een uitbraak gaande in Burkina Faso.6 De laatste jaren komen ook in Europa autochtone dengue-infecties voor. In 2023 zijn in Italië 82 gevallen, in Frankrijk 43 en in Spanje 3 gevallen gerapporteerd.3
TABEL 1. Karakteristieken van denguevaccins die geregistreerd zijn of in een ver stadium van ontwikkeling. |
||||
Vaccin |
Producent |
Platform |
Toedieningsschema |
Opmerkingen |
CYD-TDV (Dengvaxia®) |
Sanofi |
ruggengraat van het gelekoortsvaccin 17D |
3 doses met interval van 6 maanden |
geregistreerd voor gebruik in dengue- endemische gebieden niet beschikbaar in Nederland niet geadviseerd bij reizigers |
TAK-003 (Qdenga®) |
Takeda |
ruggengraat van levend-verzwakt DENV (denguevirus)-2 |
2 doses met interval van 3 maanden |
geregistreerd voor gebruik in endemi- sche gebieden en bij reizigers beschikbaar in Nederland |
TV003/TV005 |
NIAD/Butantan/ Merck |
recombinant, levend-verzwakt vaccin |
eenmalige dosis |
in fase III-studies nog niet geregistreerd |
DENV-2 = denguevirus serotype 2. |
Het denguevirus wordt overgedragen door de gelekoorts-mug (Aedes aegypti) en, in mindere mate, door de Aziatische tijgermug (A. albopictus). Dengue-infecties worden veroorzaakt door vier serotypen van het denguevirus (DENV 1-4). Er is geen duidelijke geografische verdeling van de serotypen en verschillende serotypen kunnen naast elkaar voorkomen. Besmetting met één DENV-serotype resulteert in langdurige immuniteit tegen dat specifieke serotype, maar biedt slechts tijdelijke kruisimmuniteit tegen andere serotypen. De meeste DENV-infecties verlopen asymptomatisch of mild. Griepachtige symptomen gaan gepaard met koorts, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en huiduitslag.7 Complicaties ontstaan in een kleine minderheid van de gevallen en treden vaak kort na het ver- dwijnen van de koorts op. De belangrijkste complicaties zijn plasmalekkage, bloedingen en orgaandisfunctie. Voor dengue is geen specifieke behandeling beschikbaar; de behandeling bestaat dan ook uit ondersteunende maatregelen.
Epidemiologische studies in dengue-endemische gebieden laten een verhoogd risico op ernstige dengue zien bij secundaire dengue-infecties.7 Een gangbare hypothese voor dit fenomeen is de zogenaamde ‘antibody dependent enhancement’ (ADE), waarbij pre-existente antistoffen de opname van DENV in immuuncellen faciliteren in plaats van het virus te neutraliseren. De kans op ernstige dengue is niet eenvoudig te kwantificeren en hangt af van verschillende gastheer- en virusfactoren. In het algemeen wordt aangehouden dat de kans op ernstige dengue bij een secundaire infectie ongeveer 2-7 keer verhoogd is en dat naar schatting 2-4% van de secundaire dengue-infecties leidt tot een ernstig beloop.8,9 Een derde en eventueel vierde dengue-infectie verloopt in de regel asymptoma- tisch of mild.
Dengue bij reizigers
Gezien de wereldwijde toename van dengue is het begrijpelijk dat dengue een veelvoorkomende infectie bij reizigers is. In een recent Europees multicenter-cohortonderzoek was dengue de meest voorkomende oorzaak van acute ongedifferentieerde koorts bij reizigers.10 Oudere gegevens van Nederlandse reizigers naar dengue-endemische gebieden toonden seroconversie voor dengue aan bij 1,2% van de reizigers bij kortere reizen (tot 3 maanden) en 6,5% bij langere reizen (3-12 maanden).11,12 Bij de laatstgenoemde groep verliep de infectie in ongeveer de helft van de gevallen asymptomatisch, maar leidde in 10% van de gevallen tot ziekenhuisopname. Dengue kan ook resulteren in lang aanhoudende postinfectieuze klachten, zoals vermoeidheid en hoofdpijn.13 Desondanks is gecompliceerde dengue bij reizigers zeldzaam. Een recente analyse van het GeoSentinel-netwerk toonde aan dat slechts 2% van bijna 6.000 dengue-infecties bij reizigers een gecompliceerd beloop had.14 Deze bevindingen worden ondersteund door de resultaten van een recent literatuuronderzoek naar ‘case reports’ van sterfgevallen door dengue bij reizigers, waarbij slechts negen ‘case reports’ in de literatuur zijn gerapporteerd.15
De lessen geleerd van CYD-TDV (Dengvaxia®)
Verschillende denguevaccins bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling. Momenteel zijn twee vaccins, CYD-TDV (Dengvaxia®) en TAK-003 (Qdenga®), geregistreerd en bevindt het vaccin TV003/TV005 zich in een vergevorderd stadium van ontwikkeling.16 Tabel 1 vat de karakteristieken van deze drie vaccins samen. De ontwikkeling van denguevaccins is uitdagend vanwege de noodzaak om een langdurige, gebalanceerde immuunrespons op te wekken tegen alle vier de DENV-serotypen zonder het risico op ADE. Dit is met name van belang bij personen die niet eerder dengue hebben doorgemaakt, waar een slechts gedeeltelijk beschermend denguevaccin een eerste dengue-infectie kan nabootsen en zo theoretisch een ernstiger beloop van een eerste natuurlijke dengue-infectie door ADE kan veroorzaken.
Een illustratief voorbeeld hiervan is het CYD-TDV vaccin van Sanofi. Dit tetravalent levend-verzwakte vaccin is afgeleid van het gelekoortsvaccin 17D, waarbij de envelop- en pre-membraangenen van gele koorts zijn vervangen door die van de vier DENV-serotypen. Trials in dengue-endemische gebieden hebben aangetoond dat de effectiviteit van het vaccin varieert per serotype en serostatus, met verminderde bescherming bij seronegatieve personen en minder bescherming tegen DENV1 (dengue virus 1)-2 dan tegen DENV3 (dengue virus 3)-4.17,18 Op de Filipijnen, waar CYD-TDV vanaf 2016 werd gebruikt bij schoolkinderen, ontstond in 2017 controverse toen bleek dat het risico op ernstige dengue verhoogd was bij gevaccineerde seronegatieve kinderen.17,19 In 2018 heeft de EMA (European Medicines Agency) CYD-TDV geregistreerd voor toediening bij personen van 6-45 jaar in dengue-endemische gebieden met een bewezen eerder doorgemaakte dengue-infectie. Het vaccin is niet beschikbaar buiten deze gebieden en wordt niet aangeraden bij reizigers. De controverse rondom het CYD-TDV-vaccin benadrukt het belang van subanalyse per serostatus (seropositief versus seronegatief) en DENV-serotype bij denguevaccinstudies, evenals een vol- doende lange follow-up.
TAK-003-vaccin (Qdenga®)
Eind 2022 is TAK-003 geregistreerd door de EMA voor toediening bij zowel seropositieve als seronegatieve personen vanaf 4 jaar. Het is het eerste in Nederland beschikbare denguevaccin voor reizigers. Het vaccin is samengesteld uit een levend-verzwakt recombinant DENV-2, waarin de genetische code voor envelop- en pre-membraaneiwitten van serotype 1, 3 en 4 zijn ingebouwd. Het vaccin wordt toegediend via een subcutane injectie in twee doses met een interval van 3 maanden. Het vaccin is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, bij vrouwen die borstvoeding geven en bij personen met een afweerstoornis. De meest voorkomende bijwerkingen zijn pijn en erytheem op de injectieplaats, hoofdpijn, spierpijn, algehele malaise en koorts. Na de tweede dosis treden deze bijwerkingen minder vaak op. TAK-003 is in Nederland verkrijgbaar voor rond 100-140 euro per dosis.
De effectiviteit van TAK-003 is onderzocht in de TIDES- trial, een fase III-onderzoek bij meer dan 20.000 kinderen tussen 4-16 jaar in dengue-endemische gebieden.20 Volledige vaccinatie toonde in het eerste jaar ongeveer 80% bescherming tegen virologisch aangetoonde dengue en 95% tegen ziekenhuisopname.21 Na 3 jaar follow-up bedroeg de cumulatieve bescherming 62% tegen virologisch aangetoonde dengue en 84% tegen ziekenhuisopname.22 Het vaccin wekt antistoffen op tegen alle vier de serotypen van het denguevirus.23 Desalniettemin varieert de bescherming per serotype en serostatus. De hoogste bescherming wordt waargenomen bij seropositieve kinderen en tegen infecties veroorzaakt door DENV-2, gevolgd door DENV-1. Voor seronegatieve kinderen werd gedurende de gehele follow-up geen bescherming aangetoond tegen DENV-3-infectie of -ziekenhuisopname, en ook de bescherming tegen DENV-1 nam af in de loop van de tijd.22 Het aantal DENV-4-infecties in de studie was te laag om uitspraken te doen over effectiviteit of veiligheid. Deze bevindingen zijn van belang voor reizigers, van wie de meerderheid geen eerdere blootstelling aan dengue heeft gehad.
De mate en duur van de bescherming en de noodzaak tot eventuele boosterdoses bij reizigers zijn op dit moment onbekend. Momenteel worden studies uitgevoerd om het effect van een booster met TAK-003 te onderzoeken in het TIDES-cohort. Voor individuen tussen 16-60 jaar zijn enkel immunogeniciteitsdata beschikbaar. Net als bij kinderen wordt ook een goede bescherming tegen dengue verwacht bij volwassenen.24 TAK-003 induceerde een neutraliserende immuunrespons (gedefinieerd als een PRNT50-titer van 10 of meer) tegen alle vier de serotypen bij 95,6% van de volwassenen na de tweede dosis.25 Bij de interpretatie hiervan moet worden bedacht dat het serologisch correlaat voor bescherming tegen dengue niet goed bekend is.26 Voor individuen boven 60 jaar ontbreken gegevens. Het vaccin is echter geregistreerd zonder leeftijdsbovengrens, omdat er geen relevante leeftijdseffecten zijn aangetoond. Hierdoor kan waarschijnlijk een vergelijkbaar gunstig baten-risicoprofiel worden verwacht bij personen ouder dan 60 jaar.27
Aanbevelingen voor reizigers
Het LCR heeft aanbevelingen gedaan voor het gebruik van TAK-003 bij reizigers. Deze aanbevelingen houden rekening met de epidemiologie en morbiditeit van dengue bij reizigers, de verhoogde kans op complicaties bij een tweede dengue-infectie en het ontbreken van effectiviteits- data bij volwassenen. Tevens wordt bij seronegatieve individuen rekening gehouden met de lagere bescherming tegen serotypen anders dan DENV-2, en het theoretisch risico op ADE op langere termijn. Het advies is daarom afhankelijk van de bestemming, reisduur en persoonlijke kenmerken van de reiziger.
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK |
|
Reizigers komen in aanmerking voor denguevaccinatie als zij naar hoog-endemische landen reizen. Dit betreft met name landen in Azië en Midden- en Zuid-Amerika. Op de website van het LCR staat per land aangegeven of een vaccinatie wordt geadviseerd.28 Vaccinatie wordt aanbevolen aan reizigers met een doorgemaakte dengue-infectie, ongeacht de reisduur. In het eerste jaar na een eerste dengue-infectie is vaccinatie niet geïndiceerd vanwege de bescherming tegen alle vier de serotypen door kruisreactiviteit. Bij reizigers die geen dengue-infectie hebben doorgemaakt, kan vaccinatie worden overwogen bij een langer verblijf (minimaal 4 weken of frequent korter verblijf). Bovendien dient de reiziger in staat te zijn om twee doses te ontvangen voor vertrek, respectievelijk op maand 0 en maand 3. Dit advies wordt gegeven om het theoretische risico op ADE op langere termijn te minimaliseren, ook omdat in de praktijk niet alle reizigers terug zullen komen voor de tweede dosis na de reis. In de dagelijkse praktijk is dit nogal eens een uitdaging, aangezien veel reizigers het reizigersspreekuur kort voor vertrek bezoeken. In dat geval kan overwogen worden off-label één dosis voor vertrek toe te dienen, maar dit beveelt het LCR op basis van de huidige beschikbare data alleen aan bij reizigers met een bewezen doorgemaakte dengue-infectie, waarbij schriftelijk bewijs van de doorgemaakte infectie gewenst is. Reizigers moet bovendien worden geadviseerd om bij een volgende reis naar een denguegebied opnieuw advies in te winnen bij een vaccinatiebureau over de noodzaak van een mogelijke boostervaccinatie. Momenteel ontbreekt nog informatie over het effect van boostervaccinatie. Bij individuen die reeds tweemaal een dengue-infectie heb- ben doorgemaakt is vaccinatie niet geïndiceerd omdat een derde of vierde infectie in de regel mild verloopt.
Ook in verschillende andere Europese landen zijn inmiddels aanbevelingen uitgebracht, waaronder in België, Duitsland en Zweden.29-31 Net als het LCR hanteren de meeste landen een terughoudend beleid ten aanzien van vaccinatie van dengue-naïeve reizigers. In België wordt vaccinatie bijvoorbeeld alleen aanbevolen bij reizigers die eerder dengue hebben doorgemaakt.29 In Zweden wordt geadviseerd het vaccin niet toe te dienen aan personen boven 60 jaar, totdat er gegevens beschikbaar zijn voor deze leeftijdsgroep.31 Omdat het een nieuw vaccin betreft, zullen de LCR-aanbevelingen op basis van nieuwe informatie en ervaring regelmatig worden herzien. De meest recente aanbevelingen van het LCR-protocol Dengue zijn beschikbaar op www.mijnlcr.nl (alleen voor LCR-abonnees).
Conclusie
Dengue is een frequent voorkomende infectie bij reizigers. De ontwikkeling van denguevaccins is uitdagend vanwege de noodzaak van langdurige bescherming tegen alle vier dengue-serotypen. Sinds begin 2023 is een eerste dengue- vaccin, TAK-003 (Qdenga®), beschikbaar in Nederland. De effectiviteit van dit vaccin is onderzocht bij kinderen in dengue-endemische gebieden. Mede op basis van deze gegevens heeft het LCR aanbevelingen gedaan over de toepassing van TAK-003 bij reizigers. Het doseringsschema en het feit dat het een levend-verzwakt vaccin betreft, maken de praktische toepassing bij reizigers soms uitdagend. Naar verwachting zullen in de toekomst ook andere denguevaccins beschikbaar komen voor reizigers.
- Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, et al. Dengue: a continuing global threat. Nat Rev Microbiol 2010;8:S7-16.
- Bhatt S, Gething PW (partnerwaarschuwing), Brady OJ, et al. The global distribution and burden of dengue. Nature 2013;496:504-7.
- ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control). Dengue worldwide overview. Beschikbaar via: www.ecdc.europa.eu/en/dengue-monthly
- PAHO (Pan American Health Organization). Reported cases of dengue fever in the Americas. Beschikbaar via: www3.paho.org/data/index.php/en/mnu-topics/indicadores-dengue-en/ dengue-nacional-en/252-dengue-pais-ano-en.html
- World Health Organization. Regional Office for South-East Asia. (2024). Epi- demiological Bulletin WHO (World Health Organization) Health Emergencies Programme WHO Regional Office for South-East Asia 1st edition (2024), 10 January 2024. Reporting peri- od: 25 December – 7 January 2024. Beschikbaar via: iris.who.int/handle/ 10665/375619
- Africa CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Africa CDC weekly event based surveillance report, November 2023. Beschikbaar via: africacdc.org/download/africa-cdc-weekly-event- based-surveillance-report-november-2023/
- Wilder-Smith A, Ooi EE, Horstick O, et al. Dengue. Lancet 2019;393:350-63.
- Halstead S, Wilder-Smith A. Severe dengue in travellers: pathogenesis, risk and clinical management. J Travel Med 2019;26:taz062.
- Tsheten T, Clements AC (alimentair consulent), Gray DJ, et al. Clinical predictors of severe dengue: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty 2021;10:123.
- Camprubí-Ferrer D, Cobuccio L, Van Den Broucke S, et al. Causes of fever in returning travelers: a European multicenter prospective cohort study. J Travel Med 2022;29:taac002.
- Baaten GG, Sonder GJ, Zaaijer HL, et al. Travel-related dengue virus infec- tion, The Netherlands, 2006-2007. Emerg Infect Dis 2011;17:821-8.
- Overbosch FW, Schinkel J, Stolte IG, et al. Dengue virus infection among long-term travelers from the Netherlands: a prospective study, 2008-2011. PLoS (Plos One) One 2018;13:e0192193.
- Kalimuddin S, Teh YE, Wee LE, et al. Chronic sequelae complicate convales- cence from both dengue and acute viral respiratory illness. PLoS Negl Trop Dis 2022;16:e0010724.
- Huits R, Angelo KM, Amatya B, et al. Clinical characteristics and outcomes among travelers with severe dengue : a GeoSentinel analysis. Ann Intern Med 2023;176:940-8. Erratum in: Ann Intern Med 2023 Jul 18; Erratum in: Ann Intern Med 2023;176:1288.
- Huits R, Schwartz E. Fatal outcomes of imported dengue fever in adult trav- elers from non-endemic areas are associated with primary infections. J Tra- vel Med 2021;28:taab020.
- Kallás EG (Europese Gemeenschap), Cintra MA, Moreira JA, et al. Live, attenuated, tetravalent Butan- tan-dengue vaccine in children and adults. N Engl J Med 2024;390:397-408.
- Sridhar S, Luedtke A, Langevin E, et al. Effect of dengue serostatus on dengue vaccine safety and efficacy. N Engl J Med 2018;379:327-40.
- Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, et al. Efficacy of a tetravalent den- gue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015;372:113-23.
- World Health Organization. Dengue vaccine safety update. Beschikbaar via: www.who.int/groups/global-advisory-committee-on-vaccine-safety/topics/ dengue-vaccines/safety-update
- Biswal S, Borja-Tabora C, Martinez Vargas L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomised, place- bo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395:1423-33.
- Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med 2019;381:2009-19.
- Rivera L, Biswal S, Sáez-Llorens X, et al. Three-year efficacy and safety of Takeda’s dengue vaccine candidate (TAK-003). Clin Infect Dis 2022;75:107- 17.
- Tricou V, Sáez-Llorens X, Yu D, et al. Safety and immunogenicity of a tetrava- lent dengue vaccine in children aged 2-17 years: a randomised, place- bo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020;395:1434-43.
- LeFevre I, Bravo L, Folschweiller N, et al. Bridging the immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine (TAK-003) from children and adolescents to adults. NPJ Vaccines 2023;8:75.
- Tricou V, Winkle PJ, Tharenos LM, et al. Consistency of immunogenicity in three consecutive lots of a tetravalent dengue vaccine candidate (TAK-003): a randomized placebo-controlled trial in US adults. Vaccine 2023;41:6999- 7006.
- Thomas SJ. Is new dengue vaccine efficacy data a relief or cause for con- cern? NPJ Vaccines 2023;8:55.
- European Medicines Agency. Qdenga. Beschikbaar via: www.ema.europa. eu/en/medicines/human/EPAR/qdenga
- LCR (Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering). Advies per land. Beschikbaar via: www.lcr.nl/landen
- Wanda. Denguevaccinatie. Beschikbaar via: www.wanda.be/nl/a-z-index/ denguevaccinatie
- Robert Koch Institut. Antworten auf häufig gestellte Fragen zu Dengue und zur Impfung. Beschikbaar via: www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Dengue/ FAQ (frequently asked questions)-Liste.html
- Angelin M, Sjölin J, Kahn F, et al. Qdenga® - a promising dengue fever vac- cine; can it be recommended to non-immune travelers? Travel Med Infect Dis 2023;54:102598.
Infectieziekten Bulletin - september 2024
- Artikel 26 onder de loep: visie van IZB-professionals op doel en eigentijdse invulling van de meldingsplicht voor instellingen
- Na regen komt... Verhoogd risico op uitbraken door verslechterde waterkwaliteit
- Nieuwe WHO-terminologie voor transmissie van pathogenen door de lucht – wat betekent dit voor de infectieziektebestrijding en -preventie?
- Proefschriftbespreking: Het verbeteren van infectiepreventie in de langdurige en eerstelijnszorg door middel van een systeemgerichte benadering
- Een nieuw denguevaccin voor reizigers