Waarop is de huidige advisering gebaseerd?

Soms komt iemand naar een GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst , omdat hij net teruggekeerd is van een reis naar bijvoorbeeld Indonesië, en daar in het gezicht is gelikt – zonder verwonding – door een speelse maar onbekende hond. De vraag aan de GGD is dan of er sprake is van risico op rabiës. Tot voor kort was dan het antwoord op deze vraag conform de richtlijn van de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding) een volmondig ‘ja’, omdat dit als type 3 verwonding beschouwd wordt. Vervolgens werd volledige postexpositieprofylaxe (PEP) toegediend: vier actieve immunisaties en rabiës immunoglobulinen (RIG), alleen intramusculair toe te dienen bij het ontbreken van een verwonding.  De World Health Organization (WHO) heeft in het nieuwe beleid (1) bepaald dat intramusculair toedienen van RIG op een andere plaats dan de verwonding waarschijnlijk weinig of zelfs helemaal niets bijdraagt aan de bescherming tegen rabiës. Op basis van dit beleid en omdat er bij een lik in het gezicht geen sprake is van een verwonding, adviseerde een landelijke adviescommissie  over rabiës in april 2018. Zij adviseerde om in geval van blootstelling via slijmvliezen zonder verwonding bij immuuncompetente personen helemaal geen RIG meer te geven. Omdat dit advies discussie opriep leek het een goed idee om de wetenschappelijke basis van het advies nog eens op een rij te zetten.

IB april 2019

Auteurs: R. van Kessel,  I. Schreuder, H. van den Kerkhof

Infectieziekten Bulletin, jaargang 30, nummer 3, april 2019

We onderscheiden in dit artikel 2 vormen van blootstelling via slijmvliezen:1. Aërogene blootstelling;2. Blootstelling door contact met speeksel van een dier op een slijmvlies (direct of indirect), zonder dat er een verwonding is.

1. Aërogene transmissie

Overdracht van rabiësvirus via de lucht is zeer zeldzaam. Voor zover bekend zijn er in totaal 4 infecties gepubliceerd die langs deze route tot stand zijn gekomen. Bij de eerste twee personen ging het om een bezoek aan een grot. (2) Twee mannen die de Frio Cave bezochten, waar vleermuizen met rabiës waren geïdentificeerd, stierven respectievelijk in 1956 en 1958 aan rabiës (bevestigd door laboratoriumonderzoek). Beide mannen waren betrouwbare waarnemers en beiden ontkenden dat ze gebeten waren door vleermuizen of andere zoogdieren. Dit suggereerde de mogelijkheid van een of andere vorm van non-bite overdracht van rabiës, althans onder de atmosferische omstandigheden in de Frio Cave. Tijdens een experiment waarbij carnivoren in een vleermuisbestendige kooi in de Frio Cave werden geplaatst, kon bij enkele dieren rabiës vastgesteld worden. (2) Ook werd enkele jaren later rabiësvirus uit de lucht in Frio Cave geïsoleerd. (3)De beide andere personen werden geïnfecteerd binnen een laboratorium:

  • De eerste casus (1972) betreft een veterinaire microbioloog die werkte met door rabiësvirus geïnfecteerd weefsel: hij bereidde een experimentele badge van rabiësvaccin. Hij homogeniseerde 1 liter geïnfecteerde geitenhersenen in een type blender waarvan bekend was dat deze aerosolen kon produceren. Hij pipetteerde ook hoeveelheden uit de suspensie vóór inactivatie daarvan. (4)
  • De tweede casus (1977) betrof een 32-jarige, tegen rabiës gevaccineerde laboratoriumtechnicus. Gedurende een periode van 3 dagen was de patiënt bezig met onderzoek waarbij suspensies van gemodificeerd levend rabiësvirus werden gesproeid in een farmaceutisch apparaat. Er was bekend dat er enige lekkage had plaatsgevonden tijdens gebruik van het apparaat. (5)

Kortom: aërogene transmissie van rabiësvirus op de mens is mogelijk maar is in de praktijk buitengewoon zeldzaam. De pathofysiologie van deze infecties is niet bekend maar berust vermoedelijk op passage van een slijmvlies in aanwezigheid van hoge concentraties virus. Alle 4 de infecties betroffen het klassieke rabiësvirus (genotype 1).

2. Blootstelling door contact met speeksel van een dier op een intact slijmvlies (direct of indirect) zonder (bijt)verwonding

Dit onderwerp benaderen we langs verschillende wegen:

  1. Wat zeggen internationale richtlijnen erover en waarop zijn die richtlijnen gebaseerd?
  2. Welk bewijs is er beschikbaar over het onderwerp?
  3. Wat levert een denkmodel aan inzichten op?
  4. Waarop zijn de adviezen van de WHO gebaseerd?

Wat zeggen internationale richtlijnen erover en waarop zijn die richtlijnen gebaseerd?

Wij hebben 6 internationale richtlijnen over rabiës geraadpleegd uit de periode 2013-2018 (tabel 1).

Tabel 1. Risicoclassificatie rabiës en onderbouwing van het PEP-advies bij slijmvliescontact

Land Jaar Risico(1) Aantal referenties(2) Bron van de richtlijn
Brazilië 2016 type III geen 6
India 2015 type III geen 7
België 2017 type III geen 8
Frankrijk 2013 type III 2(3) 9
Engeland 2018 type III geen 10
Zweden 2014 type III geen 11
  1. Risico: risico inschatting op basis van de WHO-classificatie bij blootstelling via een slijmvlies
  2. Referenties: aantal referenties specifiek voor dit onderdeel van de richtlijn
  3. Deze referenties verwezen alle twee naar secundaire literatuur

Alle 6 richtlijnen volgen op het punt van blootstelling aan slijmvliezen exact de adviezen van de WHO. Bij vijf van de 6 richtlijnen zijn geen literatuurverwijzingen opgenomen bij de adviezen over wat te doen bij blootstelling via slijmvliezen. De Franse richtlijn vermeldt wél 2 referenties, maar geen van beiden verwijzen naar primaire literatuur.

Waarop zijn de adviezen van de WHO gebaseerd?

De WHO heeft in de loop van de tijd vele malen haar standpunt over postexpositieprofylaxe bij mogelijke blootstelling aan rabiës gepubliceerd, steeds in de reeks “Technical Report Series”. Het laatste rapport verscheen in het voorjaar van 2018. (12) Het standpunt over de handelswijze bij blootstelling via slijmvliezen is via alle tussenliggende exemplaren bijna onveranderd terug te voeren op de allereerste versie, gepubliceerd in 1950. (13) Dit standpunt van de WHO is gebaseerd op een expertmeeting die in april van dat jaar in Genève werd georganiseerd. Het document bevat geen literatuurverwijzingen, evenmin als de 4 opvolgers uit de periode 1954-1966. De 3 publicaties daarna (1973-1992) bevatten slechts een algemeen lijstje met referenties, niet gekoppeld aan specifieke uitspraken in het rapport. Hilary Koprovski was rapporteur van dit eerste standpunt van de WHO en hij maakte daarover een jaar later enkele relativerende opmerkingen “To compose a guide for rabies prophylaxis is a difficult and unsatisfying task because inevitably the result will not be universally acceptable. The Report of the First Session of the WHO Expert Committee on Rabies includes the opinion of the members on indications for vaccine treatment. […] This is intended solely as a guide for public health authorities and should not be treated as a Delphian revelation, to be followed blindly in every single instance.”(14)Kijkend naar het meest recente standpunt van de WHO, dan blijkt dat men over slijmvliescontact niet volstrekt eenduidig en pragmatisch adviseert:

  • Slijmvliescontact met dierlijk speeksel wordt beschouwd als een type-III-blootstelling;
  • Slijmvliescontact door consumptie van weefsels van een bewezen met rabiës besmet dier wordt niet als een risico beschouwd en PEP is volgens de WHO dan ook niet nodig;
  • Bij slijmvliescontact met dierlijk speeksel (bijvoorbeeld door een lik in het gezicht) zonder verwonding adviseert de WHO om RIG zo dicht mogelijk bij de plaats van blootstelling toe te dienen. Dit is in tegenspraak met het advies van de WHO dat toediening van RIG op een andere plaats dan de locatie van blootstelling waarschijnlijk weinig of niets bijdraagt aan de bescherming tegen rabiës;
  • De WHO geeft niet aan hoe je RIG in de mondholte of in een oog praktisch zou moeten toedienen. Wij hebben hierover zelf in de literatuur helemaal geen praktische adviezen gevonden;
  • De WHO geeft bij blootstelling van een slijmvlies in overweging (dus: adviseert dit niet zonder meer) om lokaal te spoelen met RIG. Onderbouwing en praktische uitvoering van deze suggestie ontbreken geheel;
  • De WHO maakt geen onderscheid in het risico tussen verschillende diersoorten.

Welk bewijs is er beschikbaar over het onderwerp?

Het beschikbare bewijs kan worden verdeeld in 2 subgroepen met een verschillende impact. Indirect bewijs, betreft informatie over dieren of eventueel het aantonen van rabiësvirus op menselijke slijmvliezen. Dit type bewijs zegt niet regelrecht iets over het risico voor de mens om daadwerkelijk rabiës op te lopen. Bij direct bewijs gaat het om bewijs dat mensen een infectie met rabiësvirus kunnen krijgen door blootstelling via slijmvliezen en ideaal is er dan ook nog iets te zeggen over de grootte van het risico. Hier kan men slechts varen op data die door de ‘natuur’ worden gegenereerd; experimenteren (met mensen) is hier uiteraard niet mogelijk.

Indirectbewijs

Afshar schreef in 1979 een (niet-systematische) review over de toen bekende vormen van non-bite transmissie van rabiës. Hij beschrijft daarin ook enkele experimentele studies met dieren waarin via blootstelling van slijmvliezen rabiës met wisselend succes op andere dieren bleek te kunnen worden overgebracht ( tabel 2). (15)

Tabel 2. Studies naar besmetting van dier naar dier via slijmvliezen

Eerste auteur Jaar Geïnfecteerde diersoort Transmissieroute
Remlinger 1908 rat, muis Fixed virus oraal
Schneider 1933 lam Via moedermelk
Schneider 1957 babyhamster Via moedermelk na experimentele infectie van de moederhamster
Soave 1966 muis Voeding met hersenweefsel van rabide dier
Fischman 1968 rat, hamster, cavia, konijn Virus via maagsonde

In 1982 werden kudu`s (antilopen) experimenteel geïnfecteerd met rabiësvirus door aanbrengen van het speeksel op het wang- en het neusslijmvlies. (16) Ook in een studie uit 1990 bleken diverse soorten knaagdieren via slijmvliezen door het rabiësvirus geïnfecteerd te kunnen worden. (17)

Direct bewijs

De vraag is hier: is er casuïstiek bekend over mensen die na een contact met speeksel van een dier op een slijmvlies zonder bijt/krabincident rabiës hebben opgelopen? Om deze vraag te beantwoorden hebben we literatuuronderzoek uitgevoerd.

Tabel 3. Literatuuronderzoek

Search Query Items found
#1 Search (rabies[MeSH Terms] OR “Rabies virus”[MeSH] OR rabies[Title/Abstract] OR “rabies virus”[Title/Abstract]) 14.289
#2 Search (“Humans”[MeSH] OR human*[Title/Abstract]) 17.766.428
#3 Search (“Case Reports”[Publication Type] OR case*) 4.414.914
#4 Search (mucosa*[Title/Abstract] OR “non-bite”[Title/Abstract] OR “non-bite” OR lick*) 222.957
#5 Search (#1 AND #2 AND #3 AND #4) Totaal n=18

Alle 18 artikelen zijn op full tekst gezocht en beoordeeld. De resultaten hiervan waren als volgt: Vijftien artikelen bevatten geen voor het onderwerp relevante informatie. Eén artikel vermeldt een casus van rabiës die mogelijk was terug te voeren op slijmvliescontact, maar er werd geen verdere informatie gegeven over deze casus. (18) Ook de auteur van een ander artikel19 noemt een dergelijke casus. De Ethiopische patiënt had een bij rabiës passend beeld, maar bevestiging van de ziekte in het laboratorium ontbrak. Ook hier is de informatie over de casus uiterst beperkt. In een derde publicatie wordt verwezen naar een publicatie van 104 (!) jaar oud, waarin men voor blootstelling via slijmvliezen een risico van 0,1% vermeldt. (20) Echter zonder nadere toelichting over hoe dit risico werd bepaald.

Er zijn diverse studies gepubliceerd gerelateerd aan handel, bereiding en consumptie van hondenvlees in landen met urbane rabiës (bijvoorbeeld Vietnam, Nigeria). In geen van de artikelen wordt bewijs aangedragen dat mensen rabiës hebben opgelopen door de consumptie van hondenvlees. Dit gegeven is in lijn met de adviezen van de WHO: nuttigen van hondenvlees dat mogelijk besmet kan zijn met rabiësvirus wordt afgeraden, maar als men dit toch heeft gedaan acht de WHO geen postexpositieprofylaxe noodzakelijk.

Een denkmodel kan soms helpen om zicht te krijgen op de globale omvang van een risico. In 2015 reisden mondiaal ongeveer 500.000.000 reizigers naar landen met een laag- of middeninkomen. (21) Over een periode van 20 jaar gaat het dan om circa 10.000.000.000 reizigers. Aangenomen dat 1 op iedere 10.000 reizigers slijmvliescontact heeft met het speeksel van een hond of kat (vermoedelijk een lage schatting), dan waren er in die 20 jaar ongeveer 1.000.000 reizigers met een dergelijk contact zonder enige beschreven rabiëscasus. Ook als hier sprake zou zijn van overschatting kan toch worden geconcludeerd dat het contrast tussen mogelijke blootstelling en gepubliceerde casuïstiek wel heel erg groot is.

Discussie

Als we alles op een rij zetten dan is er voldoende bewijs dat enkele specifieke diersoorten (knaagdieren, kudu’s) door experimentele besmetting van slijmvliezen rabiës kunnen krijgen. Resultaten verkregen bij dieren zijn echter niet één op één van toepassing op de mens. Bovendien is het de vraag wat experimentele besmetting zegt over blootstelling in de praktijk.Literatuuronderzoek heeft duidelijk gemaakt dat er uitsluitend langs aërogene weg verkregen infecties met rabiësvirus via contact met slijmvliezen zijn beschreven. Goed onderbouwde rabiëscasuïstiek als gevolg van contaminatie van bijvoorbeeld oog- of mondslijmvlies met dierlijk speeksel hebben wij niet kunnen vinden, terwijl blootstelling langs deze weg toch buitengewoon frequent moet vóórkomen en in het verleden moet zijn voorgekomen. De advisering door de WHO op dit punt lijkt terug te gaan op de uitkomsten van een expertcommissie uit 1950 die (toen) niet met wetenschappelijk onderzoek zijn onderbouwd.Het lijkt hier dus vooral te gaan om een theoretisch risico. Toediening van RIG op de plaats van blootstelling is in de praktijk niet goed mogelijk en toediening op een andere plaats in het lichaam wordt volgens de WHO niet effectief geacht. Onze conclusie is dan ook dat het advies van de adviescommissie juist is: bij slijmvliescontact met een (onbekend) dier hoeft geen RIG toegediend te worden – het is dan een maatregel die geen bescherming geeft, maar wel bijwerkingen kan veroorzaken. Om met Koprovski te spreken: dit is een richtlijn en niet het Orakel van Delphi. Nadenken over specifieke situaties blijft een vereiste!

Auteurs 

R. van Kessel (1), I. Schreuder (2), H. van den Kerkhof (2)

  1. GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst regio Utrecht
  2. Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven

Correspondentie

R. van Kessel

  1. World Health Organization, 2018. Rabies vaccines: WHO position paper – April 2018. Weekly Epidemiological Record 93 (16), 201-220.
  2. Constantine, D.G., 1962. Rabies transmission by nonbite route. Public Health 77, 287-289.
  3. Winkler, W.G., 1968. Airborne rabies virus isolation. Bull Wildl Dis Assoc 4, 37-40.
  4. Center for Disease Control, 1972. Human rabies – Texas. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report Morb Mortal Wkly Rep 21 (14).
  5. Center for Disease Control, 1977. Rabies in a laboratory worker – New York. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 26 (31), 249-250.
  6. Ministério da Saúde, 2016. Secretaria de Vigilância em Saúde. Coordenação-Geral de Desenvolvimento da Epidemiologia em Serviços. Guia de Vigilância em Saúde : [recurso eletrônico] / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Coordenação-Geral de Desenvolvimento da Epidemiologia e Serviços. –Brasil 2016 1. Ed. Atual. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/guia_vigilancia_saude_1ed_atua....
  7. National Centre for Disease Control – Directorate General of Health Services. National Rabies Control Programme, National Guidelines on Rabies Prophylaxis, India, 2015. http://pbhealth.gov.in/guideline%20for%20rabies%20prophylasix.pdf. Geraadpleegd op 24 augustus 2018.
  8. Institute of Tropical Medicine Antwerp / Scientific Institute of Public Health (WIV-ISP). Prophylaxie post-exposition contre la rage humaine, Belgique, 4 août 2017.https ://www.itg.be/Files/docs/Reisgeneeskunde/PEP_Rabies_FR.pdf. Geraadpleegd op 24 augustus 2018.
  9. Haut Conseil de la Santé Publique, 2013. Vaccination antirabique préventive, traitement post-exposition et suivi sérologique des personnes régulièrement exposées au virus de la rage (voyageurs, professionnels, chiroptérologues), France, 22 février 2013.https ://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=316. Geraadpleegd op 24 augustus 2018.
  10. Public Health England, 2018. Guidelines on managing rabies post-exposure, June 2018.https://www.gov.uk/government/publications/rabies-post-exposure-prophyla.... Geraadpleegd op 24 augustus 2018.
  11. Folkhälsomyndigheten. Rekommendationer om förebyggande av rabies, Sverige, 2014. Geraadpleegd op 24 augustus 2018.
  12. World Health Organization, 2018. WHO Expert Consultation on Rabies – Third report. WHO Technical Report Series No. 1012. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/272364/9789241210218-eng...
  13. World Health Organization, 1950. Expert Committee on Rabies – Report of the first session (Geneva, 17-22 April 1950). Technical Report Series No 28. 
  14. Koprowski, H. and H. R. Cox (1951). "Recent developments in the prophylaxis of rabies." Am J Public Health Nations Health 41(12): 1483-1489.
  15. Afshar, A., 1979. A review of non-bite transmission of rabies virus infection. Br Vet J 135(2), 142-148.
  16. Barnard, B. J., Hassel, R. H., Geyer, H. J., De Koker, W. C., 1982. Non-bite transmission of rabies in kudu (Tragelaphus strepsiceros). Onderstepoort J Vet Res 49(4), 191-192.
  17. Madhusudana, S.N., Tripathi, K.K., 1990. Oral infectivity of street and fixed rabies virus strains in laboratory animals. Indian J Exp Biol 28, 497-499.
  18. Follmann, E.H., Ritter, D.G., Beller, M. 1994. Survey of fox trappers in northern Alaska for rabies antibody. Epidemiol Infect 113 (1): 137-141.
  19. Kolars, J.C., 2003. Should contacts of patients with rabies be advised os eek postexposure prophylaxis? A survey of tropical medicine experts. J Travel Med 10 (1), 52-54.
  20. Kan, V.L., Joyce, P., Benator, D., Agnes K., Gill, J., Irmler, M., Clark, A., Giannakos, G., Gabourel, A., Gordin, F.M., 2014. Risk assessment for healthcare workers after a sentinel case of rabies and review of the literature. Clin Infect Dis 60 (3), 341-348.
  21. World Bank, 2018. International tourism, number of arrivals. Bereikbaar via https://data.worldbank.org/indicator/ST.INT.ARVL.  Geraadpleegd op 27 september 2018.