Waarom ontstaan ze en wat kunnen we hieraan doen?

IB april 2019

Auteur: P.Kaaijk

Infectieziekten Bulletin, jaargang 30, nummer 3, april 2019

De afgelopen jaren zijn er wereldwijd (ook in Nederland) verschillende bofuitbraken geweest. Daarbij kregen jongvolwassenen tussen de 18-25 jaar de bof, ook al waren zij 2 keer gevaccineerd met het combinatievaccin tegen bof, mazelen en rodehond (BMR bof, mazelen,rodehond). Het RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu doet onderzoek naar de oorzaken en mogelijke oplossing hiervoor.

 

Ziekteverschijnselen en epidemiologie

Bof is een acute infectieziekte, die veroorzaakt wordt door het bofvirus. Het virus verspreidt zich via speeksel en kan daarom worden overgedragen door hoesten en niezen. Of door direct contact met geïnfecteerd speeksel. Voordat er gevaccineerd werd tegen bof, kwam de ziekte vooral voor bij kinderen van 5-9 jaar. Toen was bof een van de voornaamste oorzaken van permanente doofheid bij kinderen. De meest herkenbare klacht van bof is een één- of dubbelzijdige zwelling van de oorspeekselklieren (parotitis). Dit treedt op in ongeveer 60-70% van de patiënten en gaat gepaard met kaak- en oorpijn.Bij de overige patiënten zijn de symptomen minder kenmerkend of afwezig. Er zijn echter ook ernstige complicaties van bof, zoals hersenvliesontsteking (meningitis) of teelbalontsteking (orchitis; 20% van de volwassen mannen met bof). Dit leidt soms tot onvruchtbaarheid, en de eerder genoemde doofheid. Het risico op complicaties neemt toe met de leeftijd waarop een bofinfectie plaatsvindt. (1) Vanwege deze complicaties, en omdat bofvirus behoorlijk besmettelijk is, wordt er tegen bof gevaccineerd.

In 1987 werd de bofvaccinatie opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP Rijksvaccinatie programma) als onderdeel van vaccinatie tegen mazelen en rodehond. Het vaccinatieschema bestaat uit een eerste vaccinatie op de leeftijd van 14 maanden en een tweede vaccinatie op de leeftijd van 9 jaar. Na de introductie van de BMR (bof, mazelen, rodehond)vaccinatie was er een enorme afname van het aantal bofpatiënten in Nederland. In 2004 was er voor het eerst weer sprake van een toename.. Er was toen een uitbraak met 105 patiënten onder studenten van een hogeschool in Den Haag. (2) Daarna was er in 2007-2009 een uitbraak, waarbij vooral ongevaccineerde schoolkinderen de bof kregen (mediane leeftijd 13-15 jaar). Dit was in een regio van Nederland waar de vaccinatiegraad laag is vanwege geloofsovertuiging. Bij deze uitbraak werden in totaal 275 patiënten gerapporteerd. (3, 4)Vanaf 1 december 2008 waren alle RVP-ziekten meldingsplichtig en toen werd de bof opnieuw een meldingsplichtige ziekte. Dit betekent dat de gegevens van patiënten geregistreerd worden in het landelijke meldingssysteem Osiris. Van 2009- 2012 was er een bofepidemie in Nederland waarbij meer dan 1500 patiënten werden geregistreerd. Toen kregen vooral gevaccineerde studenten de bof. (5). Daarna nam jaarlijks het aantal patiënten met bof af. In 2017 werden slechts 46 patiënten geregistreerd. (6) In 2018 was er een bofuitbraak onder studenten in Eindhoven waarbij 14 personen ziek werden. Het totale aantal bofpatiënten in 2018 kwam hiermee op 73.

Na vaccinatie worden antistoffen opgewekt die specifiek gericht zijn tegen het bofvirus. Na natuurlijke infectie met het wild-type bofvirus neutraliseren deze, door het vaccin opgewekte, antistoffen het virus. Dit biedt in hoge mate bescherming tegen het optreden van ziekte. Na het succesvolle effect van de invoering van BMR-vaccinatie verdween de aandacht voor bof.  Er werd een langdurige bescherming na BMR-vaccinatie tegen bof verondersteld, net als tegen mazelen en rubella. Echter, in 2004 en 2005 werden voor het eerst in Nederland, het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten uitbraken van bof waargenomen onder jonge volwassenen. Daarvan bleek een aanzienlijk deel twee maal te zijn gevaccineerd tegen bof (2-5, 7, 8).Daar waar bof eerst een piek liet zien op de leeftijd van 5-9 jaar, zagen we nu vooral bof bij jongvolwassenen in de leeftijd van 18-25 jaar. Belangrijk om hierbij te vermelden is dat gevaccineerde bofpatiënten minder risico bleken te hebben op complicaties door een bofinfectie dan patiënten die niet waren gevaccineerd. (9, 10) Het lijkt er dus op dat de bescherming door de bofcomponent van het BMR-vaccin na verloop van tijd afneemt. Dit zien we bij de mazelencomponent veel minder en bij die voor rodehond vooralsnog niet. Ondanks de wereldwijde toename van het aantal bofuitbraken is daar weinig kennis over, zeker in vergelijking met andere infectieziekten. Belangrijk dus dat er onderzoek gedaan wordt naar de oorzaak en naar een mogelijke oplossing hiervoor.

Immuniteit

In een grote surveillancestudie van het RIVM (‘PIENTER 2 studie’, peiling 2006) onderzochten we of de Nederlandse bevolking in voldoende mate beschermd is tegen bof, op basis van de gemeten antistofconcentraties in het serum. Daarbij werd zichtbaar dat de antistofrespons na een natuurlijke infectie hoger is dan na vaccinatie. Daarnaast stelden we vast dat de antistofconcentratie na vaccinatie tegen bof in de loop der tijd afneemt Dit wordt ook wel waning immunity genoemd (11). Dit is in meerdere internationale vaccinatiestudies bevestigd (12, 13). Na de introductie van vaccinatie circuleert het bofvirus minder. Hierdoor wordt het immuunsysteem minder geboost door natuurlijk infectie. Dit draagt mede bij aan de dalende antistofconcentraties tegen het bofvirus in de populatie.Op dit moment onderzoeken we met een nieuwe peiling (‘PIENTER 3 studie’ 2016) óf, en in welke mate deze waning immunity zichtbaar is, en wat de invloed is geweest van de recente bofuitbraken. In een recente studie, uitgevoerd in de Verenigde Staten, toonden de onderzoekers aan dat personen die meer dan 13 jaar geleden gevaccineerd waren, tijdens een bofuitbraak een 9x groter risico hadden op het krijgen van bof dan personen die korter geleden gevaccineerd waren (14). De tijd die verstreken is na de laatste vaccinatie is kennelijk een belangrijke factor in de toename van de vatbaarheid voor een bofvirusinfectie Dit wordt ook weerspiegeld in de gevonden afname in antistofconcentraties. Echter, welk immunologisch afweermechanisme hier uiteindelijk tekort schiet is nog niet duidelijk.

Virussen en virale vaccins wekken bescherming op door het activeren van diverse soorten lymfocyten: B-cellen die antistoffen produceren tegen het virus, helper T-cellen die deze B-cellen daarbij ondersteunen, of die cytotoxische (killer) T-cellen hulp bieden om virus-geïnfecteerde cellen op te ruimen.Deze T- en B-cellen, onderdeel van de cellulaire immuniteit, herkennen met hun unieke receptor specifieke peptiden van een bepaalde ziekteverwekker (antigenen), zoals bijvoorbeeld het bofvirus. Naar schatting zijn er ongeveer 1018 variaties van T-celreceptoren en 5*1013 variaties van B-celreceptoren/antistoffen mogelijk, waarvan elke lymfocyt 1 variant draagt.Een aanzienlijk deel van deze cellen overleeft het strenge selectieproces in het lichaam niet, omdat zij ‘zelf-antigenen’ herkennen, waardoor er voor T-cellen bijvoorbeeld ‘slechts’ ca. 2*107 varianten overblijven. De bofspecifieke T- en B-cellen zijn zo een kleine selectie van deze totale lymfocytenpopulatie die een breed repertoire heeft van verschillende antigeenspecificiteiten. Herkenning van het specifieke antigeen leidt tot activatie en vermeerdering van B- en T-cellen en tevens tot vorming van geheugencellen. Deze cellen zullen samen met gevormde antistoffen bij latere blootstelling aan de ziekteverwekker effectief een infectie voorkómen of inperken (15).

Het RIVM heeft recentelijk ook gekeken naar de specifieke T-celimmuniteit (cellulaire immuniteit) tegen het bofvirus. Over de cellulaire immuniteit tegen het bofvirus was nog weinig bekend. Het krijgen van meer inzicht in de cellulaire immuniteit tegen het bofvirus draagt bij aan het beter begrijpen waarom er ondanks vaccinatie, toch vatbaarheid voor bof ontstaat. Verondersteld wordt dat de cellulaire immuunrespons na een natuurlijke bofinfectie langere immuniteit garandeert. Om die reden hebben we die immuunrespons vergeleken met de immuniteit die na BMR-vaccinatie wordt opgewekt. Hierbij werd duidelijk dat de sterke bofspecifieke T-cel respons, die vooral bestaat uit cytotoxische T-cellen en zichtbaar is na natuurlijke bofinfectie, niet aanwezig bleek in recent gevaccineerde kinderen.Deze bofspecifieke killer-T-cellen van natuurlijk geïnfecteerde patiënten bleken multifunctioneel. Zij waren in staat tot het produceren van verschillende immuunregulerende stoffen als IFN-γ, TNF én IL-2. Deze zogenoemde cytokinen zijn belangrijk voor het verder versterken van de immuniteit tegen virussen. Daarnaast bleken deze bofspecifieke killer-T-cellen een cytotoxisch fenotype te hebben, maatgevend om een met virus geïnfecteerde cel te kunnen vernietigen. Deze sterke (en multifunctionele) killer-T-cel-respons die in ieder geval nog aantoonbaar was tot 3 jaar na een natuurlijke bofvirusinfectie, zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de langdurige bescherming tegen bof. Het opwekken van de cellulaire immuniteit na vaccinatie met het BMR-vaccin lijkt dus minder sterk te zijn dan de immuniteit die opgewekt wordt na natuurlijk infectie. Dit zou de tijdelijke aard van de bescherming na vaccinatie kunnen verklaren. (16)

Maar wat nu?

Een ander vaccin is voorlopig niet voor handen. Het geven van een extra vaccinatie met het huidige BMR-vaccin tijdens een bofuitbraak, zou uitkomst kunnen bieden. Hiermee kunnen we een toename in de antistofconcentratie en de cellulaire immuniteit tegen het bofvirus verkrijgen en daarmee (tijdelijke) bescherming bieden tegen bof. Recentelijk is er in de VS Verenigde Staten een advies uitgebracht waarbij een derde BMR-vaccinatie wordt aanbevolen tijdens een uitbraak voor personen met een hoger risico op het krijgen van bof. Dit zijn personen die eerder 2 maal een vaccin kregen tegen bof, en deel uitmaken van een populatie met een verhoogd risico op een bofinfectie tijdens een uitbraak (17). Dit advies kwam pas recent tot stand op basis van data uit epidemiologische studies van de VS. Deze toonden aan dat een derde BMR-vaccinatie leidt tot een lagere kans op bofinfectie. In een van deze epidemiologische studies bleek dat tijdens een bofuitbraak onder studenten de attack rate van degenen die een derde BMR-vaccinatie hadden gekregen ruim de helft lager was dan van degenen die tweemaal gevaccineerd waren (respectievelijk 6,7 en 14,5 per 1000 personen) (14).

In Nederland wijkt het routine BMR-vaccinatieschema af van het schema dat gebruikt wordt in de VS. De tweede vaccinatie wordt in de VS gegeven aan kinderen van 4-6 jaar en in Nederland op 9-jarige leeftijd. Er zijn nog geen studiegegevens waarbij het effect van een extra BMR-vaccinatie na het gebruikelijke Nederlandse vaccinatieschema werd onderzocht. Eind 2016 is het RIVM daarom een BMR-3 studie gestart. Doel van deze studie is om uit te zoeken of een derde BMR-vaccinatie als vroege interventie een toekomstige bofuitbraak in Nederland snel en effectief onder controle zou kunnen krijgen (zie ook de actuele webpagina www.rivm.nl/bmr3).In deze BMR-3 studie werden jongvolwassenen (18-25 jaar), die rond 9 jaar hun laatste BMR-vaccinatie ontvingen (dus 9 tot 16 jaar geleden) en daarom mogelijk ontvankelijk zijn voor bofinfectie tijdens een bofuitbraak, gevaccineerd met een extra BMR-vaccindosis. Daarvoor en daarna werden bloed- en speekselmonsters afgenomen om de humorale en cellulaire immuniteit tegen bof te kunnen meten. Recentelijk werden de eerste antistofdata van deze studie geanalyseerd. Eén maand na vaccinatie werd er een goede antistofrespons tegen het bofvirus gevonden. Een jaar na vaccinatie was de antistofconcentratie weliswaar afgenomen, maar nog steeds significant verhoogd in vergelijking met die van vóór de extra BMR-vaccinatie. De bijwerkingen die gevonden werden na de BMR-3 vaccinatie waren mild en tijdelijk van aard. De eerste resultaten van deze studie zullen we binnenkort aanbieden voor publicatie in een internationaal (peer-reviewed) wetenschappelijk tijdschrift.

Tijdens een uitbraak zal een derde BMR-vaccinatie als interventiemaatregel zorgvuldig moeten worden afgewogen door een outbreak management team, met in acht neming van de laatste resultaten uit deze BMR-3 studie. Voor de beslissing om grotere groepen een extra BMR-3-vaccinatie aan te bieden zullen ook andere aspecten moeten worden beschouwd, zoals de kans op uitbreiding van de desbetreffende bofuitbraak, de gezondheidswinst en de kosten van de interventie.

Dit artikel is in aangepaste vorm overgenomen van een eerder verschenen artikel in het juninummer (2018) van Foliolum een studentenblad van studentenvereniging G.F.S.V “Pharmaciae Sacrum” van de opleiding Farmacie Rijksuniversiteit Groningen (18).

Auteurs

P.Kaaijk, J. de Wit, I. Veldhuijzen, R.S. van Binnendijk, Centrum Infectieziektenbestrijding, RIVM, Bilthoven

Correspondentie

Patricia Kaaijk

  1. Plotkin SA, Rubin SA. Mumps vaccines (Chapter 40). 7th ed. Plotkin SA Orenstein W OP, editor: Elsevier Inc.; 2018. 663-88 p.
  2. Brockhoff HJ, Mollema L, Sonder GJ, Postema CA, van Binnendijk RS respiratoir syncytieel, Kohl RH, et al. Mumps outbreak in a highly vaccinated student population, The Netherlands, 2004. Vaccine. 2010;28(17):2932-6.
  3. Wielders CC, van Binnendijk RS, Snijders BE, Tipples GA, Cremer J, Fanoy E, et al. Mumps epidemic in orthodox religious low-vaccination communities in the Netherlands and Canada, 2007 to 2009. Euro Surveill. 2011;16(41).
  4. Kaaijk P, van der Zeijst B, Boog M, Hoitink C. Increased mumps incidence in the Netherlands: review on the possible role of vaccine strain and genotype. Euro Surveill. 2008;13(26).
  5. Sane J, Gouma S, Koopmans M, de Melker H, Swaan C, van Binnendijk R, et al. Epidemic of mumps among vaccinated persons, The Netherlands, 2009-2012. Emerg Infect Dis. 2014;20(4):643-8.
  6. Veldhuijzen IK, Kaaijk P, Bodewes R, Rots N, van Els CACM, Ruijs WLM, et al. Chapter 7.7 Mumps. The National Immunisation Programme in the Netherlands : Surveillance and developments in 2017-2018 (RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu report). http://hdl.handle.net/10029/622318
  7. Dayan GH, Quinlisk MP, Parker AA, Barskey AE alveolaire echinokokkose, Harris ML, Schwartz JM Joint meeting, et al. Recent resurgence of mumps in the United States. N Engl J Med. 2008;358(15):1580-9.
  8. Cohen C, White JM, Savage EJ, Glynn JR, Choi Y, Andrews N, et al. Vaccine effectiveness estimates, 2004-2005 mumps outbreak, England. Emerg Infect Dis. 2007;13(1):12-7.
  9. Hahne S, Whelan J, van Binnendijk R, Swaan C, Fanoy E, Boot H, et al. Mumps vaccine effectiveness against orchitis. Emerg Infect Dis. 2012;18(1):191-3.
  10. Yung CF Cystic Fibrosis, Andrews N, Bukasa A, Brown KE, Ramsay M. Mumps complications and effects of mumps vaccination, England and Wales, 2002-2006. Emerg Infect Dis. 2011;17(4):661-7; quiz 766.
  11. Smits G, Mollema L, Hahne S, de Melker H, Tcherniaeva I, Waaijenborg S, et al. Seroprevalence of mumps in The Netherlands: dynamics over a decade with high vaccination coverage and recent outbreaks. PLoS Plos One One. 2013;8(3):e58234.
  12. Kontio M, Jokinen S, Paunio M, Peltola H, Davidkin I. Waning antibody levels and avidity: implications for MMR measles, mumps, rubella vaccine-induced protection. J Infect Dis. 2012;206(10):1542-8.
  13. Fiebelkorn AP Anterior Posterior, Coleman LA, Belongia EA, Freeman SK, York D, Bi D, et al. Mumps antibody response in young adults after a third dose of measles-mumps-rubella vaccine. Open Forum Infect Dis. 2014;1(3):ofu094.
  14. Cardemil CV, Dahl RM risicomanagement, James L, Wannemuehler K, Gary HE, Shah M, et al. Effectiveness of a Third Dose of MMR Vaccine for Mumps Outbreak Control. N Engl J Med. 2017;377(10):947-56.
  15. Guichelaar T, Kaaijk P. De impact van veroudering op de immuunrespons tegen vaccinatie en infectieziekten. Infectieziekten Bulletin. 2012;Jaargang 23 (8). Themanummer Vaccinaties(8):271-5.
  16. de Wit J, Emmelot ME, Poelen MCM, van Binnendijk RS, van der Lee S, van Baarle D, et al. Mumps infection but not childhood vaccination induces persistent polyfunctional CD8(+) T-cell memory. The Journal of allergy and clinical immunology. 2018;141(5):1908-11.
  17. Marin M, Marlow M, Moore KL, Patel M. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of a Third Dose of Mumps Virus-Containing Vaccine in Persons at Increased Risk for Mumps During an Outbreak. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report Morbidity and mortality weekly report. 2018;67(1):33-8.
  18. Kaaijk P. Bofuitbraken onder jong volwassenen: Waarom ontstaan ze en wat kunnen we hieraan doen? Foliolum, een uitgave van GFSV “Pharmaciae Sacrum” (Farmacie Rijksuniversiteit Groningen) Juni 2018.